Los experimentos sobre una mutación genética ultrarara que causa neurodegeneración en niños han ayudado a descubrir un nuevo mecanismo por el cual mueren las células cerebrales.
Los hallazgos plantear la posibilidad de que vías similares de muerte celular contribuyan a otras enfermedades cerebrales como el Alzheimer, Parkinson o Huntington.
Un equipo dirigido por científicos del centro de investigación alemán Helmholtz Munich, descubrió que las mutaciones dentro de este gen causaban que las neuronas de los ratones experimentaran inflamación progresiva y muerte celular. En células cerebrales humanas cultivadas en laboratorio derivadas de células de la piel de pacientes con la misma mutación, las neuronas murieron de una manera sorprendentemente similar.
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Esta forma especializada de muerte celular programada, llamada ferroptosis, se desencadena por la acumulación de hierro y el daño oxidativo de la membrana celular.
El mecanismo recuerda a la muerte celular en la demencia, argumentan los investigadores, basándose en su análisis de las proteínas expresadas por las neuronas. Pruebas recientes, por ejemplo, sugiere que la ferroptosis está relacionada con el Alzheimer.
En los seres humanos, este trastorno genético ultra-raro específico es llamada displasia espondilometafisaria de tipo Sedaghatian (SSMD), que se Se caracteriza por graves anomalías cerebrales y esqueléticas. Fue descrito por primera vez en 1980 y desde entonces, solo unas pocas docenas Se han registrado casos oficialmente, muchos de los cuales describen la muerte de niños en la primera infancia.
En los últimos años, la secuenciación de todo el genoma ha relacionado la SSMD con mutaciones en el gen que codifica una enzima llamada GPX4, a menudo considerada como “guardiana” de la ferroptosis por la forma en que protege las membranas celulares del daño oxidativo.
Si bien las mutaciones en este gen no necesariamente causan demencia de aparición temprana, esta nueva investigación en células de ratones y minicerebros “organoides” cultivados en laboratorio revela cómo GPX4 puede proteger las neuronas y cómo su disfunción puede conducir a la muerte celular.
El estudio se centró en tres niños con SSMD en los EE. UU. que mostraban diversos grados de atrofia cerebral y que tenían mutaciones en la misma región funcional del gen GPX4. Estos resultados se utilizaron luego para estudios adicionales en ratones y en células cerebrales cultivadas en laboratorio, creadas a partir de células de la piel de un paciente con SSMD.
Marcus Conrad, biólogo celular y director del Instituto de Metabolismo y Muerte Celular de Helmholtz Munich, compara la enzima GPX4 con una tabla de surf.
“Con su aleta sumergida en la membrana celular, recorre la superficie interna y desintoxica rápidamente los peróxidos de lípidos a medida que avanza”, él explica.
Pero cuando esta mutación GPX4 específica está presente, falta la aleta del tablero. Esto significa que la enzima no está anclada a la membrana y no puede proteger la neurona.
Las neuronas cultivadas en laboratorio derivadas de células madre de pacientes con SSMD eran especialmente vulnerables a la ferroptosis. El bloqueo de la ferroptosis en ratones y células cultivadas en laboratorio con un compuesto químico pareció ralentizar la muerte neuronal.
“Nuestros datos indican que la ferroptosis puede ser una fuerza impulsora de la muerte neuronal, no sólo un efecto secundario”, afirma Svenja Lorenz, bióloga celular de Helmholtz Munich.
“Hasta ahora, la investigación sobre la demencia se ha centrado a menudo en los depósitos de proteínas en el cerebro, las llamadas placas de amiloide ß. Ahora estamos poniendo más énfasis en el daño a las membranas celulares que pone en marcha esta degeneración en primer lugar”.
A menudo se considera que la demencia es una enfermedad de personas mayores, pero en algunos escenarios trágicos, el deterioro cognitivo relacionado con problemas de memoria puede comenzar mucho antes en la vida. La demencia infantil es una afección cerebral poco común que provoca pérdida de memoria y confusión, y los estudios del genoma la han relacionado con más de 100 trastornos raros con los que nacen los niños.
La investigación de casos trágicos como estos brinda a los científicos conocimientos cruciales sobre cómo puede ocurrir la neurodegeneración y qué se puede hacer al respecto.
“Nos ha llevado casi 14 años vincular un pequeño elemento estructural aún no reconocido de una sola enzima con una enfermedad humana grave”, dice Conrad.
“Proyectos como este demuestran vívidamente por qué necesitamos financiación a largo plazo para la investigación básica y equipos multidisciplinarios internacionales si queremos comprender verdaderamente enfermedades complejas como la demencia y otras enfermedades neurodegenerativas”.
El estudio fue publicado en Cell.