Las muestras de tejido procedieron de muchos lugares (laboratorios de diagnóstico en Alemania, departamentos de patología en Nueva Zelanda, hospitales veterinarios de todo el Reino Unido), pero algunas de las contribuciones más personales provinieron de los propios investigadores. Algunos de los científicos involucrados en este estudio donaron muestras de sus propias mascotas. Una fotografía que acompaña a la investigación muestra a Lanni, un atigrado que pertenece a la patóloga de Cornell Latasha Ludwig, coautora del artículo. Hay algo silenciosamente conmovedor en ese detalle: los científicos que pasaron años mapeando la genética del cáncer en gatos pensaron lo suficiente en el trabajo como para hacerlo personal.
El estudio, publicado esta semana en Science, es el mayor estudio genético de tumores felinos jamás realizado. Investigadores del Instituto Wellcome Sanger e instituciones de Europa, América del Norte y Nueva Zelanda secuenciaron tejido tumoral y normal de 493 gatos con 13 tipos diferentes de cáncer, analizando específicamente las versiones felinas de aproximadamente 1.000 genes de cáncer humano. En resumen, lo que descubrieron es que los gatos contraen cáncer por muchas de las mismas razones que nosotros.
Esto podría parecer una observación modesta. No lo es.
Durante décadas, el animal preferido para la investigación del cáncer ha sido el ratón. Los ratones son fáciles de criar, baratos de albergar y sus genomas están bien mapeados. Pero hay un problema: los ratones viven en condiciones de laboratorio, no en casas. No toman el sol en los alféizares de las ventanas, no respiran el mismo aire interior que sus dueños, no comen alimentos procesados ni desarrollan las mismas enfermedades relacionadas con la edad. Los gatos, por el contrario, hacen todas estas cosas. “Entre los aspectos atractivos de estudiar el cáncer felino para aprender más sobre el cáncer humano es que los gatos están expuestos a condiciones ambientales similares a las de los humanos”, dice Bruce Kornreich, director del Cornell Feline Health Center. “También padecen muchas de las mismas enfermedades que los humanos, lo que respalda la idea de que estas dos especies comparten al menos algunos mecanismos básicos de enfermedad”.
El nuevo estudio, dirigido por Louise van der Weyden del Instituto Wellcome Sanger, expone este caso con una minuciosidad inusual. El gen mutado con mayor frecuencia en los 493 tumores de gatos fue el TP53, alterado en el 33% de los casos, casi exactamente la cifra observada en los conjuntos de datos sobre cáncer humano, donde llega al 34%. Los cambios más comunes en el número de copias en los tumores felinos fueron la ganancia de MYC y la pérdida de PTEN o FAS, cada uno de los cuales se observó en aproximadamente el 20 % de los tumores; los estudios en humanos informan frecuencias similares. Estos no son paralelismos superficiales. Sugieren que las dos especies utilizan en gran medida la misma maquinaria causante de cáncer.
Quizás los hallazgos más sorprendentes involucraron el carcinoma mamario. El cáncer de mama en los gatos es notoriamente agresivo (mucho más que en los perros) y sigue siendo poco comprendido a nivel genético. El nuevo estudio identificó siete genes impulsores en los tumores mamarios felinos, siendo el FBXW7 el más prevalente, mutado entre el 53 y el 72% de los casos. En el cáncer de mama humano, las mutaciones FBXW7 se asocian con un peor pronóstico, por lo que el paralelo es clínicamente significativo. Cuando los investigadores cultivaron células tumorales mamarias de gatos en cultivos de laboratorio tridimensionales y las trataron con medicamentos de quimioterapia, los tumores que portaban la mutación FBXW7 demostraron ser significativamente más sensibles a la vincristina y la vinorelbina que aquellos que no las tenían. Se trata de un resultado temprano y necesitará replicarse en cohortes más grandes, pero sugiere algo útil: un marcador genético que podría predecir qué gatos (y quizás qué personas) responden a tratamientos particulares.
“Ahora estamos avanzando hacia una etapa en la que podemos tratar la mutación específica, no sólo la especie o necesariamente un tipo de tumor específico”, dice Ludwig. “Podemos utilizar la información que encontramos en las personas y trasladarla a los gatos, y también de los gatos a los humanos. Ya no los vemos como problemas separados, sino como un desafío biológico compartido”.
Esta idea (que la medicina humana y la veterinaria deberían compartir datos y conocimientos en lugar de desarrollarse en paralelo) se conoce con el nombre de “Una medicina” o “Una salud”. Ha sido un eslogan en algunos sectores durante años; lo que ha faltado es el tipo de evidencia genética detallada y a gran escala para que realmente funcione. Los perros han sido estudiados más a fondo que los gatos en este contexto, lo que explica en parte por qué la genómica del cáncer canino ya está informando la práctica clínica. Los gatos, el segundo animal de compañía más popular del mundo, se han quedado atrás. “La genética de los tumores de los gatos domésticos ya no es una ‘caja negra'”, afirmó van der Weyden. “Ahora podemos comenzar a dar los siguientes pasos hacia la oncología felina de precisión”.
No todos los hallazgos se corresponden claramente con la biología del cáncer humano, que en sí misma es informativa. Las mutaciones RAS, que se encuentran quizás en una cuarta parte de todos los cánceres humanos, parecen ser raras en los gatos. Las razones de esa discrepancia aún no están claras; Descubrir por qué los gatos evitan este problema genético particular podría, en teoría, sugerir nuevos ángulos de ataque en los humanos. De manera similar, el estudio identificó una firma mutacional de la radiación UV en el 52% de los carcinomas de células escamosas felinos, un eco de los cánceres de piel relacionados con el sol en las personas. “Pudimos demostrar que muchos de estos cánceres de piel estaban asociados con la radiación inducida por los rayos UV, que es similar a lo que vemos también en diferentes tipos de cáncer de piel en humanos”, señaló Ludwig. “Así que eso habla de nuestro entorno compartido desde esa perspectiva”.
Se identificaron catorce variantes de la línea germinal presuntamente predisponentes al cáncer en los 493 gatos, incluidos varios en CHEK2 y BRIP1, genes que se sabe que influyen en el riesgo de cáncer en humanos. Veinte gatos del estudio portaban al menos una de esas variantes; su edad promedio en el momento del diagnóstico era similar a la de los gatos sin uno, lo que sugiere que no se trata de simples mutaciones deterministas. Lo mismo ocurre en general con las personas.
El equipo también puso el conjunto de datos a disposición de los usuarios de forma gratuita, lo que importa más de lo que parece. Históricamente, la genómica del cáncer ha estado aislada por especies e instituciones; un recurso compartido y con capacidad de búsqueda permite a los investigadores detectar patrones que de otro modo permanecerían invisibles. De los 493 tumores, el 14% portaba mutaciones que se consideran “procesables” en oncología humana, lo que significa que ya existen medicamentos, o están en ensayos clínicos, que se dirigen específicamente a ellos. Éste es quizás el argumento más directo de por qué este trabajo es importante más allá de la medicina veterinaria.
Por ahora, los beneficiarios inmediatos son los gatos. Los medicamentos aprobados para los cánceres de mama humanos con mutaciones en PIK3CA podrían funcionar en sus equivalentes felinos; Los ensayos que prueban combinaciones de lunresertib y camonsertib en cánceres humanos con mutaciones FBXW7 (actualmente en curso en el estudio MYTHIC) podrían eventualmente tener aplicaciones felinas también. El inhibidor de la tirosina quinasa toceranib, autorizado para su uso en perros, ya ha mostrado actividad en gatos con tumores de mastocitos con mutación KIT, una prueba de concepto de que los medicamentos dirigidos pueden cruzar líneas de especies.
Que todo esto finalmente se traduzca en nuevos tratamientos humanos depende de futuras investigaciones, muchas de las cuales ahora han sido posibles gracias a este estudio. Pero sí sugiere que el gato, considerado durante mucho tiempo un sujeto de investigación bastante inescrutable (aparte de sus cualidades temperamentales), resulta estar compartiendo con nosotros algo mucho más íntimo de lo que pensábamos. Los mismos genes se descomponen, de la misma manera, por algunas de las mismas razones. “Esto confirma que el gato doméstico no es sólo una mascota querida, sino un compañero vital en la lucha contra el cáncer”, afirma Ludwig. Lanni, presumiblemente, no tendría ningún sentimiento particular al respecto, pero el resto de nosotros probablemente deberíamos tenerlo.
Enlace del estudio: https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady6651
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