Para alguien que vive con VIH, el número en un análisis de sangre puede durar toda la semana. Se supone que los medicamentos empujan al virus por debajo del umbral que una máquina puede ver, y la mayoría de las veces lo hacen. Entonces, cuando el laboratorio arroja una lectura superior a 20 copias por mililitro, surge la preocupación: ¿Ha fracasado el tratamiento? ¿El virus está suelto otra vez, listo para infectar a una pareja?
Para un pequeño grupo de pacientes, esa lectura sigue regresando mes tras mes, año tras año, sin ninguna razón obvia. Los médicos lo llaman viremia no suprimible y durante mucho tiempo ha sido un problema genuinamente incómodo.
Afecta a menos de una de cada cien personas que reciben terapia a largo plazo, pero las consecuencias se extienden hacia afuera: visitas adicionales a la clínica, cambios en la medicación, la silenciosa sospecha de algunos proveedores de que el paciente simplemente no está tomando sus pastillas. Ahora, un equipo de Johns Hopkins, que trabaja con colaboradores en Estados Unidos, Canadá y Dinamarca, ha determinado lo que realmente sucede en la mayoría de estos casos. Y la respuesta es tan tranquilizadora como pocos esperaban.
El virus que aparece en la sangre está, en su mayor parte, descompuesto.
En un artículo publicado en Nature Communications, los investigadores observaron el plasma de más de 50 personas cuyo virus siguió apareciendo a pesar de un tratamiento impecable. En aproximadamente el 95 por ciento de los casos, el material genético del VIH que flotaba en su sangre tenía un defecto paralizante, una mutación o deleción en un tramo de ARN llamado líder 5′. Esta región actúa como una especie de panel de control del virus y controla cómo se copia y empaqueta. Si lo dañas, aún se podrá producir el virus, pero no podrá infectar nada.
Una fábrica sigue funcionando y produce productos defectuosos.
Aquí está el detalle que hace que esto sea contradictorio. Los medicamentos modernos contra el VIH, que existen desde 1996, impiden que el virus infecte células inmunes frescas. Lo que no pueden hacer es volver a las células que fueron infectadas hace mucho tiempo y silenciarlas. La mayoría de esas células permanecen en silencio. Unos pocos, expandidos a clones a lo largo de los años, siguen produciendo partículas virales, y resulta que los genomas que están produciendo son falsos.
“Sabemos que estos provirus defectuosos no pueden infectar nuevas células, pero siguen siendo clínicamente relevantes”, dice Francesco Simonetti, autor principal y médico de enfermedades infecciosas en Johns Hopkins. “Piense en cuántas visitas adicionales, medicamentos adicionales, costos y pruebas adicionales han estado causando”.
Lo que sorprendió al equipo fue lo desequilibrado que está el panorama. Dentro del reservorio de células CD4 infectadas, estos defectos del líder 5′ son raros, apenas superan el uno por ciento. Sin embargo, en la sangre, las versiones defectuosas representaban casi todo el virus circulante, alrededor del 98 por ciento en las células que examinaron de cerca. Los genomas rotos estaban enormemente sobrerrepresentados en el plasma, y los intactos y peligrosos fueron los que se eliminaron silenciosamente. La interpretación que hace Simonetti de esto es que con el tiempo de tratamiento, los provirus que producen virus funcionales son eliminados por el sistema inmunológico, mientras que los defectuosos lo superan y se acumulan.
El daño, cuando lo cartografiaron, se agrupó con sorprendente precisión alrededor de un solo punto, el principal donante de empalme. Es el sitio donde normalmente se engancha la maquinaria de empalme de la célula, guiada por algo llamado ARNsn U1. Si se elimina el nucleótido correcto allí, el empalme se desmorona, el virus pierde su capacidad de replicarse, pero la transcripción continúa de todos modos. La celda sigue leyendo un plano roto y enviando el producto inútil.
Una prueba tomada del cáncer
Detectar todo esto lentamente, secuenciando el genoma de un virus a la vez, es costoso y complicado. Entonces el equipo construyó un atajo. Su ensayo, llamado CLAWS, para capturar anomalías del líder 5 ′ sin secuenciación, se ejecuta en PCR digital y utiliza dos sondas moleculares: una que siempre se une y una segunda que solo se adhiere si el sitio de empalme está intacto. Si la segunda sonda se apaga, el virus está destruido. El truco está tomado directamente de la oncología, donde pruebas similares de “detección” buscan mutaciones cancerosas en el ADN libre de células.
Es lo suficientemente barato, rápido y sensible como para capturar nueve copias del virus en un mililitro de plasma. Utilizado en muestras tomadas poco después de que las personas comenzaron el tratamiento, CLAWS detectó genomas defectuosos que surgieron aproximadamente un mes y luego observó cómo tomaban el control. En las personas que habían estado en terapia durante dos décadas, las formas defectuosas constituían más del 95 por ciento de lo que quedaba.
Naturalmente, hay un problema. El ensayo se desarrolló casi en su totalidad con el virus del subtipo B, la cepa dominante en los países ricos, y será necesario compararlo con los diversos subtipos que impulsan la epidemia a nivel mundial antes de que alguien lo implemente ampliamente. Tampoco puede todavía leer virus residuales en el nivel de copia única, aunque los investigadores consideran que eso está a su alcance.
Aún así, la recompensa práctica podría llegar pronto. Un médico que pueda confirmar que una carga viral persistente es simplemente restos defectuosos podría evitar los medicamentos adicionales y las conversaciones ansiosas. Las personas podrían calificar para reemplazos de cadera o rodilla, trasplantes de órganos o ensayos clínicos centrados en curas de los que de otro modo habrían quedado excluidos. “Desde una perspectiva clínica, esto es importante porque a las personas con VIH se les enseña que el objetivo absoluto de su medicación es lograr una carga viral indetectable y se preocupan”, dice Simonetti.
Y es posible que el virus roto aún tenga algo que enseñar. El hecho de que los genomas defectuosos sobrevivan mientras que los funcionales son eliminados insinúa una vulnerabilidad, alguna diferencia en cómo el sistema inmunológico ve a ambos. Si se concreta esto, podría señalar el camino hacia la limpieza del reservorio que ha mantenido al VIH fuera del alcance de una cura durante cuarenta años.
Lea el estudio completo en Nature Communications
Preguntas frecuentes
Si el virus que aparece está roto, ¿por qué sigue activando la prueba?
Las pruebas estándar de carga viral detectan material genético del VIH, no si ese material realmente puede infectar a alguien. Un provirus defectuoso aún puede transcribirse y empaquetarse en partículas que aparecen como ARN detectable, aunque el virus que contiene sea incapaz de replicarse. Ésa es exactamente la razón por la que históricamente un resultado detectable ha causado tanta alarma: la prueba no podía distinguir el virus funcional de los restos rotos. Un ensayo más nuevo tiene como objetivo cerrar esa brecha.
¿Una carga viral detectable siempre significa que el tratamiento de alguien está fallando?
No necesariamente. En la gran mayoría de los casos estudiados aquí, el virus persistente de bajo nivel en pacientes adherentes provino de genomas defectuosos, no de un virus que se replica activamente o desarrolla resistencia a los medicamentos. Esa distinción es de enorme importancia, porque separa un artefacto biológico inofensivo de un verdadero fracaso del tratamiento. Confirmar cuál es cuál ahora es posible en la clínica.
¿Podría esto cambiar el hecho de que las personas con VIH puedan someterse a una cirugía o participar en ensayos de cura?
Potencialmente, sí. Una lectura detectable confirmada a veces ha excluido a personas de procedimientos como reemplazos de articulaciones o trasplantes de órganos, y de ensayos clínicos con criterios estrictos de carga viral. Si un médico puede demostrar que el virus detectable es defectuoso y no infeccioso, esas barreras pueden desaparecer. La nueva prueba rentable se diseñó en parte teniendo en cuenta ese uso.
¿Qué impide que esta prueba se utilice mañana en todas partes?
Principalmente diversidad genética. El ensayo fue validado casi en su totalidad para el subtipo de VIH común en América del Norte y Europa, y necesita más pruebas contra una gama más amplia de cepas que circulan en África y Asia antes de su uso global. Los investigadores también quieren reducir su sensibilidad hacia la detección de una sola copia. Ambos parecen alcanzables, pero ninguno de ellos está hecho todavía.
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