Las palabras surgieron una por segundo, quince sustantivos concretos se leyeron en voz alta y se pidió a las personas sentadas en la sala de pruebas del Hospital Warneford que se las devolvieran inmediatamente. Entonces otra vez. Cinco veces más. Es una tarea engañosamente sencilla, el tipo de cosa que parece fácil hasta que la intentas, y para las personas que han pasado por una depresión suele ser bastante más difícil de lo que debería ser. A algunos de ellos, en esta quincena en particular, les estaba yendo bastante mejor de lo esperado.
Lo que ninguno sabía era qué frasco de cápsulas habían estado tomando. La mitad había estado ingiriendo un medicamento autorizado para el estreñimiento crónico.
El medicamento es prucaloprida y realiza su trabajo cotidiano en el intestino, impulsando un intestino lento al hacerle cosquillas a un receptor de serotonina particular, el cuarto, conocido en el comercio como 5-HT4. Ese mismo receptor aparece en el cerebro, repartido por el hipocampo y el lóbulo temporal, regiones que se encargan de la formación de la memoria. Investigadores de la Universidad de Birmingham y la Universidad de Oxford se preguntaron si un medicamento que ya se encuentra en los estantes de las farmacias con un propósito podría, casi por accidente, estar haciendo algo útil en el piso de arriba. La corazonada no fue aleatoria. Una década de trabajo con animales y un puñado de estudios anteriores en humanos apuntaban en esta dirección.
Los problemas cognitivos en la depresión reciben un nombre más amigable cuando los pacientes los describen. Niebla mental: el pensamiento que llega lentamente, los planes que se escapan, la palabra que no sale a la superficie.
Es mucho más común de lo que tiende a admitir la conversación pública sobre la depresión. Alrededor del 80 por ciento de las personas en un episodio depresivo reportan dificultades con la memoria o la concentración y, lo que es más obstinado, más del 40 por ciento todavía las reporta después de que su estado de ánimo ha mejorado y el diagnóstico formal ya no se aplica. Los antidepresivos de primera línea, en su mayor parte, dejan prácticamente intacto este síntoma en particular.
“Los problemas cognitivos, o confusión mental, son una característica importante de la depresión que a menudo se pasa por alto, y pueden persistir incluso cuando el estado de ánimo mejora”, dice el Dr. Angharad de Cates de la Universidad de Birmingham, quien dirigió el trabajo. “Nuestro estudio sugiere que un medicamento dirigido al receptor 5-HT4 de serotonina, que ya se usa para el estreñimiento crónico, puede mejorar el funcionamiento cognitivo en personas con antecedentes de depresión”.
Lo que realmente hicieron las cápsulas
El juicio fue modesto en su diseño y cuidadoso en su ejecución. Cincuenta voluntarios, de entre 18 y 40 años, cada uno con al menos dos episodios depresivos anteriores, pero sin el más reciente durante seis meses o más y sin medicación, fueron asignados al azar para tomar 2 mg de prucaloprida al día o un placebo de tabletas de lactosa, durante entre siete y diez días. Ni los participantes ni las personas que los evaluaron sabían quién estaba tomando qué. Antes y después, todos trabajaron en una batería de tareas cognitivas: recordar esas listas de palabras habladas, mantener símbolos en mente en una prueba de memoria de trabajo que aumenta en dificultad, leer caras que aparecen en una pantalla durante medio segundo. Las personas que tomaban prucaloprida recordaron más palabras. Respondieron a la tarea de memoria de trabajo más rápido sin volverse más descuidados y leyeron las caras con mayor precisión. Combinados en las pruebas no emocionales, el grupo de drogas resultó más rápido y más correcto, con puntuaciones compuestas de z = +0,59 para precisión y z = -0,69 para velocidad.
Curiosamente, el efecto de velocidad corta en ambos sentidos dependiendo de la tarea. En las tareas emocionales, el grupo de prucaloprida fue en realidad más lento, lo que los investigadores interpretaron no como un déficit sino como algo más cercano a la atención, más deliberado, con respuestas más precisas en lugar de una niebla de vacilación.
Una palanca diferente a los antidepresivos habituales
Y aquí está la parte que hace que los farmacólogos se pongan nerviosos. La droga apenas tocó el procesamiento emocional. Los antidepresivos convencionales tienden a funcionar ajustando silenciosamente cómo el cerebro sopesa la información emocional, la amenaza en una cara, la palabra negativa; La prucaloprida parece dejar esa maquinaria en paz mientras mejora la fría y carente de emociones de recordar y prestar atención. Esto sugiere un mecanismo genuinamente separado. La evidencia animal ofrece un candidato: en roedores, la activación del receptor 5-HT4 aumenta los niveles de BDNF, una proteína involucrada en el crecimiento y mantenimiento de las conexiones neuronales, en unas pocas dosis en lugar de las varias semanas que normalmente necesita un ISRS. También hay que pensar en el intestino, ya que la abrumadora mayoría de la serotonina del cuerpo se produce allí, y la conversación entre el intestino y el cerebro puede resultar más importante de lo que nadie esperaba.
Las advertencias son reales y el equipo es sincero al respecto. Este fue un estudio pequeño y mecanicista, la muestra estaba sesgada por mujeres, blancas, con alto nivel educativo y menores de 40 años, y la dosis duró poco más de una semana, por lo que simplemente se desconoce si el beneficio se mantiene, crece o se desvanece a lo largo de los meses.
Aún así, el panorama de seguridad era tranquilizador; el medicamento ya está autorizado, la dosis es la que ya se usa y los efectos intestinales se mantuvieron leves. “Los participantes no experimentaron ninguna molestia intestinal grave, porque la prucaloprida funciona como un laxante que estimula suavemente las deposiciones”, señala de Cates, con el aire débil de alguien que evita la pregunta obvia.
Lo que da peso al hallazgo es el vínculo entre la confusión mental persistente y el riesgo de volver a enfermarse. El deterioro cognitivo después de la recuperación no es sólo un inconveniente; presenta una mayor probabilidad de recaída, lo que significa que un medicamento que lo eleva podría hacer más que ayudar a alguien a encontrar sus llaves. “Para muchas personas, la recuperación de la depresión es incompleta porque persisten las dificultades con la memoria y la concentración”, dice la profesora Susannah Murphy de la Universidad de Oxford, autora principal del estudio. “Este estudio proporciona evidencia preliminar de que los agonistas del receptor 5-HT4 podrían ayudar a restaurar aspectos de la función cognitiva, abriendo una nueva e interesante dirección para el desarrollo de tratamientos”. Debido a que los déficits cognitivos también ensombrecen la esquizofrenia y el trastorno bipolar, las implicaciones pueden ir mucho más allá de la depresión.
Nada de esto significa que un medicamento contra el estreñimiento vaya a ser rebautizado mañana como medicamento para la mente. Pero sí significa que un receptor en el intestino, precisamente en todos los lugares, se ha ganado una mayor atención por parte de las personas que intentan reparar las partes de la recuperación que los medicamentos actuales dejan atrás.
DOI / Fuente: https://doi.org/10.1017/S0033291726104450
Preguntas frecuentes
¿Es cierto que un laxante puede mejorar la memoria?
En este juicio sí, al menos en varias medidas. El fármaco prucaloprida, autorizado para el estreñimiento crónico, mejoró la memoria de palabras, la velocidad de la memoria de trabajo y el reconocimiento de rostros en personas que se habían recuperado de la depresión. El beneficio provino de que el fármaco actúa sobre un receptor de serotonina que existe tanto en el cerebro como en el intestino, no por su efecto laxante.
¿Cómo acaba afectando al cerebro un fármaco contra el estreñimiento?
La prucaloprida activa el receptor de serotonina 5-HT4. Ese receptor se encuentra en el intestino, donde acelera las deposiciones, pero también aparece en regiones de memoria del cerebro como el hipocampo. Los estudios en animales sugieren que al activarlo se genera una proteína llamada BDNF que ayuda a mantener las conexiones neuronales, y lo hace en unas pocas dosis en lugar de las semanas que tarda un antidepresivo común.
¿Por qué es tan importante la confusión mental en la depresión?
Las dificultades con la memoria y la concentración afectan a la mayoría de las personas durante un episodio depresivo y persisten en más del 40 por ciento incluso después de que se recupera su estado de ánimo. Fundamentalmente, este deterioro persistente está relacionado con un mayor riesgo de recaída, por lo que un tratamiento que lo elimine podría mejorar los resultados a largo plazo en lugar de solo el funcionamiento diario.
¿Se podría recetar prucaloprida para la depresión ahora?
Aún no. Este fue un estudio pequeño y breve en un grupo bastante reducido de participantes, en su mayoría jóvenes y bien educados, y probó solo aproximadamente una semana de dosificación. Se necesitan ensayos más amplios y más prolongados en grupos más diversos y clínicamente afectados antes de cualquier cambio en la forma en que se usa el medicamento.
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