Nuestros sistemas inmunológicos No se limite a luchar contra las bacterias y los virus que invaden el cuerpo. Son responsables de mantener nuestros propios tejidos bajo control, eliminando las células cancerosas antes de que tengan la oportunidad de crecer. Sin embargo, una vez que se forma un tumor, puede crear un entorno que desungule las células inmunitarias que combaten el cáncer y, en algunos casos, incluso las reprograme para suprimir otras partes del sistema inmunitario.
Superar el entorno opresivo de los tumores sigue siendo una barrera incluso para algunos de los tratamientos más prometedores. “Uno de los mayores desafíos en la inmunoterapia contra el cáncer es que el sistema inmunológico puede ser capaz de atacar un tumor, pero el entorno del tumor puede impedir que esas células inmunes hagan su trabajo”, explicó el profesor Chunxia Zhao de la Universidad de Adelaida en un comunicado de prensa.
En un estudio publicado esta semana en Science Advances, el equipo de Zhao desarrolló un sistema que puede administrar con precisión una terapia de ARNm para transformar las células inmunes nuevamente en aliadas. Los investigadores se centraron en los macrófagos asociados a tumores, que, cuando se reconfiguran mediante señales del cáncer, dificultan la llegada y la actividad de las células T, una de las principales armas del cuerpo contra el cáncer. El ARNm lleva las instrucciones para producir CXCL9, una señal química para el reclutamiento de células T.
Activar este interruptor es la parte fácil. Las tecnologías de ARNm han avanzado rápidamente, especialmente en el ámbito de los tratamientos contra el cáncer, desde que se presentaron al público por primera vez como vacunas Covid. Sin embargo, no desea que una señal de activación inmunológica llegue a cualquier parte del cuerpo. Un riesgo de cualquier inmunoterapia es amplificar demasiado el sistema inmunológico, lo que puede causar efectos secundarios peligrosos y potencialmente mortales.
Para asegurarse de que el ARNm llegara directamente al sitio del tumor y a ningún otro lugar, los investigadores desarrollaron un método de administración que denominaron nanopartículas “inteligentes”. En cualquier terapia de ARNm, incluida una inyección estándar de Covid, el ARNm está encerrado en algún tipo de nanopartícula, generalmente una envoltura lipídica. Esta estructura grasa ayuda a que las moléculas ingresen a las células. En este caso, los investigadores tomaron esta tecnología básica y agregaron un mecanismo de direccionamiento para garantizar que el ARNm solo llegara a las células correctas.
Las nanopartículas inteligentes estaban repletas de anticuerpos que se unen a TREM2, una proteína presente en la superficie de los macrófagos inmunosupresores asociados a tumores. El entorno de un tumor tiende a ser un lugar desordenado y lleno de muchos tipos de células diferentes, por lo que este mecanismo de perfeccionamiento no sólo ayuda a llevar la terapia a la parte correcta del cuerpo, sino también a los macrófagos de esa región que necesitan reprogramación.
Además del ARNm, las nanopartículas inteligentes también llevaban un fármaco llamado resiquimod, que puede estimular ciertas vías inmunes. Los primeros resultados de laboratorio mostraron que no los macrófagos previamente letárgicos comenzaron a producir CXCL9, así como otros marcadores del estado inmunológico activo, como NOS2, cuya expresión aumentó en un factor de 89,5. Las señales de un estado más inmunosupresor también disminuyeron notablemente.
Luego, los investigadores administraron las nanopartículas inteligentes a ratones con cáncer de mama agresivo. Después de tres dosis, el crecimiento del tumor se desaceleró. La concentración de CXCL9 fue aproximadamente cuatro veces mayor que en el grupo de control y los investigadores detectaron la presencia de actividad de células T. El tratamiento también redujo la proporción de macrófagos con características inmunosupresoras en un 63 por ciento.
A menudo, los tratamientos contra el cáncer se combinan para atacar el tumor desde diferentes direcciones. Los investigadores probaron su nueva terapia en combinación con dos tipos de inmunoterapia ya utilizados llamados inhibidores de puntos de control inmunológico. La combinación no redujo aún más el tamaño del tumor, pero sí generó cambios importantes en el sistema inmunológico. Diferentes tipos de células T aumentaron dentro de los tumores y los ganglios linfáticos cercanos, un hallazgo asociado con la posibilidad de una respuesta inmune más duradera.