METROLos acrófagos sirven como navajas suizas del sistema inmunológico innato, cambiando entre fenotipos para realizar diferentes funciones en respuesta al entorno circundante. Uno de sus atributos clave es su movilidad hacia sitios de inflamación, infección y tumores. Este rasgo atrajo la atención de los investigadores que desarrollaron terapias para aprovechar las capacidades de los macrófagos.1
Hay tres tipos diferentes de macrófagos: ingenuos (M0), antitumorales (M1) y protumorales (M2). Los macrófagos M1 se acumulan en el tumor y ejercen actividad antitumoral. Los investigadores han intentado utilizarlos en terapias celulares adoptivas, pero estas terapias celulares están en su primeras etapas con éxito clínico limitado.2 Un aspecto que puede influir en la eficacia del tratamiento es cómo los macrófagos viajan al tumor. Por ahora, la dinámica del movimiento de los macrófagos no se conoce bien.
Samir Mitragotri, bioingeniero de la Universidad de Harvard, se preguntó: “Si observamos las propiedades de transporte de los macrófagos M1 activados y los macrófagos M0 ingenuos, ¿hay alguna diferencia?” Tras la investigación, Mitragotri y su equipo dilucidaron cómo el fenotipo de los macrófagos altera su eficacia en la infiltración tumoral. Sus hallazgos, publicado en Reseñas de Física Aplicada, ofrecen información sobre cómo la dinámica de los macrófagos puede influir en el desarrollo de la terapia celular.3
El equipo de Mitragotri utilizó células de cáncer de mama murino para formar un modelo de tumor sólido tridimensional para evaluar las propiedades de transporte de los macrófagos. Con este modelo, el equipo creó un microambiente adecuado para comparar macrófagos M0 y M1 vírgenes. Los investigadores obtuvieron macrófagos M1 tratando los macrófagos M0 con moléculas proinflamatorias como el interferón gamma y el lipopolisacárido.
El investigador postdoctoral Omokolade Adebowale de la Universidad de Harvard (izquierda), la bióloga especializada en cáncer Jennifer Guerriero (centro) del Instituto del Cáncer Dana-Farber y Samir Mitragotri (derecha) colaboraron para unir las ciencias físicas y biológicas para comprender mejor la dinámica de la infiltración de macrófagos en los tumores.
Omokolade Adebowale: Wesley Ford. Jennifer Guerriero: Sam Ogden del Instituto del Cáncer Dana-Farber. Samir Mitragotri: Eliza Grinnell en la Universidad de Harvard
Cuando se colocaron juntos, los macrófagos corrieron hacia el tumor sólido. Durante diez horas, el equipo rastreó varias métricas de movimiento: desplazamiento de macrófagos, distancia total y velocidad. Los resultados sorprendieron a Mitragotri. Predijo que la activación biológica conduciría a una mayor actividad de transporte, pero los macrófagos M0 superaron a los macrófagos M1.
Los macrófagos M0 no solo alcanzaron el tumor más rápidamente, sino que estos macrófagos vírgenes también se infiltraron en los esferoides del tumor cinco veces más rápido que los macrófagos activados. Los macrófagos también mostraron cambios morfológicos.
“Si analizamos el mundo de la inmunología del cáncer y la terapia celular, vemos que está impulsado en gran medida por la biología. Sin embargo, además de la biología de la célula, en última instancia se trata de un problema de transporte de las células que llegan al tumor”, comentó Mitragotri.
Los investigadores utilizaron imágenes en vivo y algoritmos de aprendizaje automático para encontrar una correlación entre la migración de macrófagos y la variabilidad de la forma. Los datos sugirieron que los macrófagos M0 poseían proporciones de aspecto más altas a medida que se alargaban y estiraban durante la migración.
“[Their] Es buena idea abordar esta cuestión desde un ángulo diferente, comenzando desde el punto de vista de la física de cómo migran las células”, dijo Alok Mishra, inmunólogo molecular de la Universidad de Massachusetts que no participó en el estudio. Sin embargo, los hallazgos dejaron a Mishra con ganas de más. “La física en el sistema biológico es muy complicada y los resultados del estudio son muy preliminares”.
Mitragotri reconoció las limitaciones cualitativas del estudio, pero cree que su enfoque proporciona una base para futuras investigaciones. Planea comprender mejor cómo el estado de activación de los macrófagos se combina con la función de transporte.
“Una de las formas de abordar esto potencialmente es recopilar información desde escalas de longitud más pequeñas hasta escalas más grandes. Entonces puede haber una plataforma cohesiva, y esa es nuestra visión a implementar en los próximos años”, dijo Mitragotri, quien es optimista acerca de la destreza combinatoria de las plataformas computacionales y la observación experimental para imitar más fielmente las condiciones in vivo.
“Esperamos que esto [study] inspira a otros, donde el mundo de la física y la biología pueden unirse de manera sinérgica para tratar de comprender estos problemas”, dijo Mitragotri.
Referencias
- Andreesen R, et al. Inmunoterapia adoptiva del cáncer utilizando macrófagos derivados de monocitos: justificación, estado actual y perspectivas. J Leukoc Biol. 1998;64(4):419–426.
- Lee S, et al.. Terapias celulares basadas en macrófagos: el largo y sinuoso camino. Liberación de control J. 2016;240:527-540.
- Adebowale K, et al. Dinámica de la infiltración de tumores de macrófagos.. Aplica. Física. Rdo. 2023; 10(4): 041402.