Nota del editor (2/10/23): Katalin Karikó y Drew Weissman recibieron el premio Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2023 por su trabajo sobre el ARNm, lo que dio lugar a vacunas contra la COVID que han protegido a miles de millones de personas. Karikó analiza algunos de los avances clave en esta entrevista de 2021.
Los investigadores a menudo trabajan duro durante años en un laboratorio sin ninguna promesa de que su investigación resulte en algo significativo para la sociedad. Pero a veces este trabajo resulta en un avance con ramificaciones globales. Tal fue el caso de Katalin Karikó, quien, junto con su colega Drew Weissman, ayudó a desarrollar la tecnología de ARN mensajero (ARNm) que se utilizó para producir las vacunas COVID altamente efectivas fabricadas por Pfizer y Moderna.
Karikó, que ahora es vicepresidente senior y jefe de terapias de reemplazo de proteínas de ARN en BioNTech (la compañía que desarrolló conjuntamente una vacuna COVID con Pfizer), y Weissman, profesor de investigación de vacunas en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, han acaban de recibir un premio innovador de 3 millones de dólares en ciencias biológicas por su trabajo en la modificación de la molécula genética ARN para evitar desencadenar una respuesta inmune dañina. Los premios Breakthrough Prize, fundados por Sergey Brin, Priscilla Chan, Mark Zuckerberg, Yuri y Julia Milner y Anne Wojcicki, honran descubrimientos innovadores en física fundamental, ciencias biológicas y matemáticas. (A principios de este año, Karikó recibió el Premio Vilcek a la Excelencia en Biotecnología, un premio de 100.000 dólares que reconoce las extraordinarias contribuciones que hacen los inmigrantes a la sociedad y la cultura). Karikó dedicó años a esta investigación a pesar del escepticismo y la falta de financiación. Sin embargo, al final sus esfuerzos valieron la pena: sentaron las bases para vacunas abrumadoramente efectivas que probablemente sean la salida más segura del mundo a la pandemia de COVID.*
Karikó nació en Hungría en una familia de medios modestos. Comenzó su trabajo sobre la modificación del ARN durante su doctorado. estudios y, convencido de la promesa de las terapias basadas en ARN, vino a los EE. UU. para realizar una investigación postdoctoral. Más tarde acabó como profesora en la Universidad de Pensilvania. El interés en las terapias de ARNm disminuyó y le dijeron que siguiera otras direcciones de investigación o se arriesgaba a perder su puesto, pero ella persistió. Durante una conversación frente a la fotocopiadora conoció a Weissman, que en aquel momento estaba interesado en el desarrollo de vacunas. Empezaron a colaborar.
Cuando se inyecta ARNm extraño en el cuerpo, se provoca una fuerte respuesta inmunitaria. Pero Karikó y Weissman descubrieron una manera de modificar el ARN para hacerlo menos inflamatorio sustituyendo una molécula de “letra” de ADN por otra. Luego trabajaron en cómo entregarlo. Después de probar muchos vehículos de entrega diferentes, se decidieron por las nanopartículas de lípidos como vehículo de entrega. Resultó que funcionaron increíblemente bien: las nanopartículas actuaron como adyuvante, una sustancia que mejora la respuesta inmune deseada a una vacuna.
Weissman y sus colegas habían estado trabajando en una vacuna de ARNm para la influenza cuando se corrió la voz de un patógeno misterioso que causaba neumonía en personas en Wuhan, China, a fines de 2019. Weissman rápidamente se dio cuenta de que este virus era un candidato perfecto para una vacuna de ARNm, y Pfizer- BioNTech y Moderna pronto se pusieron a trabajar en uno. El resto es historia.
Científico americano Habló con Karikó sobre cómo llegó a trabajar en ARNm, por qué era muy adecuado para las vacunas COVID y qué otras aplicaciones médicas interesantes podría tener.
[An edited transcript of the interviews follows.]
¿Cuál fue su reacción inicial al ganar el premio? ¿Te sorprendió o esperabas esto?
KARIKÓ: No, nunca esperé ningún tipo de premio. Durante muchas décadas nunca obtuve nada. Estaba muy feliz de hacer el trabajo. Recibir una carta de un asilo de ancianos de Nueva York donde celebraban que, con la vacuna, nadie murió cuando contrajeron la infección; para mí, esos son los verdaderos premios. Estaba al tanto de este Premio Breakthrough; es muy famoso. Pero ya sabes, nunca pensé en ningún tipo de premio. Así que fue una sorpresa muy, muy agradable.
¿Alguna vez esperó que esta tecnología tuviera un impacto tan global en términos de las vacunas COVID? ¿O era simplemente algo en lo que estabas trabajando en el lugar y momento adecuados para esta pandemia?
KARIKÓ: Nunca quise desarrollar una vacuna. Estuve haciendo esta modificación en el ARN porque siempre quise desarrollarlo para terapias. Y cuando, en 2000, supimos que al agregar ARN mensajero (que yo hice) a las células inmunes humanas, se producían moléculas inflamatorias (citocinas), pensé que tenía que hacer algo. Traté de asegurarme de que cuando lo usamos para una terapia (ya sabes, como tratar a un paciente que ha sufrido un derrame cerebral) no agreguemos algunas moléculas inflamatorias adicionales. Al principio se pensó que la forma inmune de este ARN sería una buena vacuna. En 2017 se publicó el primer artículo que mostraba que la modificación que descubrimos que hace que el ARNm no sea inflamatorio podría conducir a una buena vacuna, y las vacunas Moderna y BioNTech-Pfizer tienen esta modificación.
Aquí en BioNTech estoy a cargo del programa de reemplazo de proteínas. Utilizamos ARNm modificado para el tratamiento del cáncer. Y esto no es una vacuna. Se trata de ARNm que codifica citocinas y las inyecta en los tumores para calentarlos y que las células inmunitarias aprendan qué ver y puedan eliminar los tumores metastásicos. No sabíamos que habría una pandemia, pero sabía que esta es una muy buena manera de hacer una vacuna porque, con mis colegas de la Universidad de Pensilvania, ya la habíamos usado no sólo para el virus del Zika sino también para la influenza. , VIH, herpes simple: ya se ha demostrado en estudios con animales que es una vacuna excelente.
Entonces, cuando comenzó la pandemia, ¿le quedó inmediatamente claro que esta podría ser una tecnología útil para desarrollar vacunas contra la COVID?
KARIKÓ: Desde 2018 habíamos trabajado con Pfizer para desarrollar una vacuna contra la influenza. Y ya estábamos listos para iniciar un ensayo clínico para eso. Pero pasar a COVID fue solo una cuestión técnica. Y así ya estaba listo.
Si la pandemia hubiera ocurrido hace 20 años, necesitarías tener, físicamente, en tus manos, un pedazo del virus. Entonces eso sería un gran retraso. Pero la síntesis comercial de genes comenzó hace unos 20 años. Ahora puedes simplemente pedir un gen. Ordenas ADN y luego lo insertas en un [typically circular molecule of DNA called a] plásmido, y luego se produce ARN. Pero fabricar la nanopartícula para administrar el ARNm es todo un desafío.
Las nanopartículas lipídicas fueron una parte clave de la tecnología para que fuera útil para las vacunas, ¿verdad?
KARIKÓ: En mi opinión, sí. La nanopartícula lipídica protege el ARNm fuera de la célula porque, en la sangre y en todas partes, hay muchas enzimas humanas que pueden degradar el ARN. En segundo lugar, le ayuda a entrar porque la célula recogerá la partícula. Y luego está en el endosoma. [a membrane-bound compartment] en las células inmunes, y luego esta nanopartícula lipídica ayuda a escapar del endosoma al citoplasma [the solution inside cells] para que se pueda producir la proteína. Es una partícula muy inteligente.
¿Ves que esta tecnología será útil para muchos otros tipos de aplicaciones, como el tratamiento del cáncer que mencionaste antes?
KARIKÓ: Ya lo es. Cuando comenzamos aquí en BioNTech a inyectar ARN mensajero que codifica citoquinas, en ese momento, el ensayo en humanos usando ARNm para vacunas contra el cáncer ya llevaba años en marcha. En otras empresas ya se estaban llevando a cabo otros programas con ARNm modificado con nucleósidos. Por ejemplo, Moderna está produciendo anticuerpos contra el virus chikungunya. [In a collaboration with AstraZeneca] ya tienen ensayo fase II [led by the latter company] inyectar ARNm en el corazón [that] códigos para [a protein that] genera nuevos vasos sanguíneos. Y también están realizando un ensayo clínico para la curación de heridas. Entonces, los datos estaban disponibles (ya se vieron estos ensayos en curso para la terapia con ARNm) y solo las personas que no estaban en el campo no estaban al tanto. Pensaron: “Oh, este es el primer uso”. No, hay muchísimas otras aplicaciones.
¿Todo este nuevo interés en el ARNm ha cambiado este campo? ¿Cree que acelerará el desarrollo de vacunas de ARNm para otras enfermedades, como la gripe?
KARIKÓ: Sí, si lees el Wall Street Journal artículo [interviewing] Albert Bourla, director ejecutivo de Pfizer, ya sabes, dijo que Pfizer buscará vacunas de ARNm para otras enfermedades. Tratarán enfermedades autoinmunes. Publicamos este año, en BioNTech, que utilizamos la tolerización [exposing someone to an antigen, or substance that provokes an immune response, until they can tolerate it]. Usamos un modelo animal para la esclerosis múltiple y demostramos que se puede usar la tolerización para tratar una enfermedad autoinmune si el ARNm codifica el autoantígeno. Antes, eran como CureVac, Moderna, BioNTech: eran empresas más pequeñas que trabajaban con ARN. Y ahora, de repente, se puede ver que Sanofi está comprando participaciones en otras empresas, Pfizer lo está haciendo, por lo que las grandes empresas se están dando cuenta de que pueden incorporar muchos productos a su cartera muy rápidamente.
¿Crees que esta tecnología de ARNm podría ser una buena candidata a una vacuna universal contra el coronavirus?
KARIKÓ: Creo que podría funcionar para todas las vacunas excepto aquellas contra infecciones bacterianas. [It could work for vaccines against] virus y parásitos, como [those that cause] malaria y, por supuesto, contra el cáncer, pero tenemos que entender mejor a qué apuntar.
¿Qué piensas hacer con el dinero del premio?
KARIKÓ: Probablemente lo usaré para investigación. Haré una empresa. Cuando obtuve un premio menor, se lo devolví a quienes más lo necesitaban: para la educación de niños desfavorecidos. Tengo 66 años y nunca tuve un auto nuevo, y no creo que tuviera uno ahora.
Nota del editor (6/10/21): Este artículo ha sido editado después de su publicación para corregir la descripción del trabajo de Katalin Karikó en 2000 que involucra ARNm en células inmunes humanas y para aclarar algunos de sus comentarios. El texto había sido modificado previamente el 16 de septiembre para incluir una referencia al Premio Vilcek a la Excelencia en Biotecnología..