norteEl estado nutricional regula funciones energéticamente costosas como reproducción.1 El tejido adiposo sirve como reserva de energía y como sensor metabólico. Este sensor opera a través de una serie de factores de transcripción y proteínas efectoras, conocida como respuesta integrada al estrés (ISR).2 Sin embargo, el mecanismo que utiliza la grasa para indicar a tejidos como los ovarios que comuniquen las condiciones de los nutrientes no se conoce bien.
En un estudio publicado en Informes celularesun equipo de la Universidad de Pittsburgh investigó cómo el tejido graso en Drosophila melanogaster Regula la reproducción en función del estrés metabólico.3 Los hallazgos pueden ayudar a responder preguntas sobre la infertilidad que surgen de los desequilibrios de nutrientes.
“Una de las cosas generales al tratar de descubrir cómo se comunican los tejidos entre sí es que probablemente hay algunos factores que están provocando esta comunicación”, dijo Alicia Armstrong, biólogo celular y reproductivo de la Universidad de Carolina del Sur que no participó en el estudio. “Desde hace algún tiempo, cuáles son esos factores ha sido bastante difícil de alcanzar”.
“Pensamos en las respuestas al estrés como una forma que tiene el organismo o la célula de hacer frente a fuerzas externas, pero resulta que estos mecanismos de respuesta al estrés, evolutivamente hablando, son importantes sólo para la función homeostática”, dijo Deepika Vasudevan, biólogo celular de la Universidad de Pittsburgh y autor del estudio. Anteriormente, observó que eliminar criptocefaliael homólogo de mosca del gen ISR activación del factor de transcripción 4 (atf4) en humanos, disminuyó la maduración de los ovocitoscon más muerte celular y estancamiento durante el desarrollo.4
En el presente estudio, Vasudevan y su equipo exploraron el mecanismo detrás de este defecto de fertilidad. Generaron un modelo de mosca derribada (Atf4 KD) con expresión disminuida de mosca atf4 específicamente en los tejidos grasos de los animales. Esta mutación provocó que los ovocitos en desarrollo, llamados folículos, murieran prematuramente durante la maduración u ovogénesis, como se vio anteriormente. Sin embargo, los investigadores notaron que esto ocurría con mayor frecuencia en etapas en las que los folículos reclutan grandes cantidades de una lipoproteína llamada proteína de la yema de las células grasas. Observaron que el agotamiento de Atf4 en el tejido graso de la mosca disminuía la cantidad de proteína de la yema producida en las células grasas, lo que resultaba en una disponibilidad limitada de este nutriente para enviar a los folículos.
Atf4 participa en la señalización de detección de nutrientes, por lo que el equipo investigó si también conducía a un desarrollo deficiente de los ovocitos. El equipo alimentó a moscas de tipo salvaje y Atf4 KD con una dieta deficiente en nutrientes y observó un aumento de la muerte de folículos en ambos grupos. Sin embargo, aunque la reintroducción de moscas normales a una dieta estándar revirtió estos efectos, las moscas Atf4 KD no se recuperaron.
“En ese momento, ya habíamos determinado que cuando se eliminan estos factores de estrés en el tejido adiposo, se obtiene una ovogénesis menos eficiente”, explicó Lydia Grimai, biólogo celular y becario postdoctoral en el laboratorio de Vasudevan. Grmai dijo que cuando vio que las moscas mutantes tenían más óvulos en sus ovarios, sospechó que había cometido un error. Luego observó el mismo resultado en otro experimento. “Finalmente, llegamos a esta idea de, ‘bueno, tal vez puedan producir algunos huevos, pero ahora simplemente ya no pueden ponerlos’”, dijo.
“[Grmai] “Vi un defecto en la puesta de huevos, que es en gran medida un defecto neuronal”, dijo Vasudevan. Esto llevó al equipo a explorar neuropéptidos bajo el control de Atf4. Se remitieron a datos publicados sobre secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina y encontraron cuatro genes candidatos.
Después de eliminar cada gen individualmente en el tejido adiposo, observaron que CNMa, que codifica un neuropéptido del mismo nombre y hace referencia a su motivo C-terminal, tuvo el mayor efecto sobre la ovulación. Para confirmar que la pérdida de este neuropéptido debido a la reducción de la actividad Atf4 causaba retención de óvulos, los investigadores complementaron CNMa expresión en animales Atf4 KD y observó una disminución de los ovocitos maduros retenidos en los ovarios de la mosca.
“Es agradable ver la identificación de un neuropéptido específico que en realidad se secreta a partir del tejido graso para comunicarse con los receptores del cerebro”, dijo Armstrong. Señaló que le interesaría ver qué otras etapas de la maduración de los ovocitos y la ovulación puede afectar esta vía de señalización.
Vasudevan y Grmai están interesados en explorar más mecanismos y objetivos moleculares en este sistema, pero consideran que el presente trabajo revela una posible interfaz reguladora. “Este evento de señalización en el tejido adiposo puede desempeñar una especie de función reguladora para poder detectar el entorno y luego transmitir esas señales a estos diferentes tejidos”, dijo Grmai. Los investigadores consideran que el trabajo tiene amplias implicaciones para ayudar a comprender la biología reproductiva, así como la biología de los lípidos y la regulación de la homeostasis.
Referencias
- Lin KY, Hsu HJ. Regulación de células madre de la línea germinal femenina adulta mediante señalización que responde a nutrientes. Ciencia de insectos de opinión actual. 2020;37:16-22
- Han J, Kaufman RJ. El papel del estrés del RE en el metabolismo de los lípidos y la lipotoxicidad.. J Res de lípidos. 2016;57(8):1329-1338
- Grmai L, et al. La señalización integrada de la respuesta al estrés actúa como un sensor metabólico en los tejidos grasos para regular la maduración de los ovocitos y la ovulación.. Representante celular. 2024;43(3):113863
- Vasdudevan D, et al. Un alelo de trampa de proteínas revela funciones para Drosofila ATF4 en la degeneración de fotorreceptores, oogénesis y desarrollo de alas.. Dis modelo mecánico. 2022;15(3): dmm049119