La muerte, por decirlo suavemente, es un acontecimiento bastante incómodo para un cerebro vivo. La cascada de efectos que surge cuando se acaba el oxígeno se extiende como una marea hasta la forma en que nuestras células transcriben y traducen nuestro ADN, revolviéndose en un caos. intento desesperado Para mantener las luces encendidas.
Una comparación de tejido cerebral post-mortem y muestras tomadas de pacientes vivos ha revelado por primera vez diferencias significativas en la forma en que se modifican las cadenas de ARN, exponiendo nuevos objetivos potenciales para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades.
Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí en Nueva York se centraron en la forma en que los códigos de bases específicos de la adenosina (A) se intercambian por una base completamente diferente, la inosina (I), en el ARN mensajero.
“Hasta ahora, la investigación de Edición de A a I y su importancia biológica en el cerebro de los mamíferos se ha restringido al análisis de tejidos post mortem”, dice El genómico Michael Breen.
“Al utilizar muestras frescas de individuos vivos, pudimos descubrir diferencias significativas en la actividad de edición de ARN que estudios anteriores, basados únicamente en muestras post mortem, podrían haber pasado por alto”.
Para convertir los genes codificados por hélices de doble cadena de ADN en proteínas funcionales, la biología tiene que copiar sus secuencias en un formato ligeramente diferente basado en el ARN. Estos “mensajeros” pueden luego ser traducidos en proteínas por otras estructuras de ARN que se apoyan en los bloques de construcción de aminoácidos.
Miles de millones de años de evolución han aprovechado este servicio intermediario de transcripción y traducción para añadir prácticamente una biblioteca de proteínas completamente nueva. Como un editor deshonesto que reformula manuscritos para que sirvan a propósitos completamente nuevos, las células pueden modificar el ARN mensajero de un gen para satisfacer necesidades completamente diferentes.
Algunas especies, sobre todo tipos de cefalópodos – llevar la edición de ARN a un nivel completamente nuevo, reescribiendo las propias instrucciones genéticas de su cerebro según lo requiera la ocasión.
En vertebrados como nosotros, la eliminación de un grupo amino, o ‘desaminación‘ de adenosina la convierte en inosina, una base similar a la base guanina (G), lo que generalmente da como resultado un producto final muy diferente al codificado en la biblioteca de genes del ADN.
Este intercambio de base A a I se logra mediante el adenosina desaminasa actuando sobre el ARN (ADAR) familia de enzimas, que desempeñan funciones críticas en la conformación de una variedad de tejidos diferentes, incluidos los del cerebro.
El proceso es tan crítico, de hecho, que pueden producirse errores en el proceso de edición. Puede provocar una variedad de trastornos neurológicos.Para determinar con precisión cómo las modificaciones de genes transcritos específicos pueden derivar en enfermedades potencialmente mortales, los investigadores analizaron muestras recogidas post mortem.
Por más cómodo que pueda resultar recoger estas muestras, presentan un inconveniente importante.
“Planteamos la hipótesis de que las respuestas moleculares a las respuestas hipóxicas e inmunes inducidas post mortem pueden alterar significativamente el panorama de la edición de A a I”. dice El autor principal del estudio, Miguel Rodríguez de los Santos, biólogo molecular del Monte Sinaí.
“Esto puede dar lugar a malentendidos sobre la edición del ARN en el cerebro si sólo estudiamos tejidos post mortem”.
Efectivamente, muestras de tejido cerebral obtenidas de pacientes vivos durante la colocación quirúrgica de electrodos de estimulación cerebral profunda revelaron diferencias importantes en la actividad de dos tipos de enzimas ADAR, así como en los sitios sobre los que actuaban.
El análisis del equipo distinguió más de 72.000 ubicaciones en cadenas de ARN donde la edición de A a I ocurrió con mayor frecuencia en muestras de pacientes recientemente fallecidos, en comparación con aquellas recolectadas de un paciente vivo.
Sin embargo, hubo cientos de sitios en los que ocurrió lo contrario, en los que el proceso de edición fue más prolífico en las muestras de cerebros vivos. Si bien algunos de los sitios tenían funciones conocidas en la plasticidad cerebral, muchos requieren más investigación para comprender los mecanismos en juego.
“Es fundamental destacar que nuestros hallazgos no niegan, sino que proporcionan, el contexto faltante para el uso de tejidos cerebrales post mortem en la investigación de la regulación A-I”. dice El coautor principal Alexander Charney, médico científico del Monte Sinaí.
“Comprender estas diferencias ayuda a mejorar nuestro conocimiento sobre la función cerebral y las enfermedades a través de la lente de las modificaciones de la edición del ARN, lo que potencialmente puede conducir a mejores enfoques diagnósticos y terapéuticos”.
Esta investigación fue publicada en Comunicaciones de la naturaleza.