El desarrollo del cerebro es una danza cuidadosamente coreografiada. Las neuronas desarrollan funciones especializadas y, en pequeños saltos, se mueven por el cerebro hasta alcanzar la posición correcta. Las señales químicas que fluyen a través de la red resultante permiten a los animales pensar, sentir y vivir.
Sin embargo, en los trastornos del neurodesarrollo (NDD), cientos de mutaciones en el ADN pueden interrumpir este proceso. Pero los científicos aún no saben cómo cada una de estas mutaciones interrumpe los patrones precisos de diferenciación o migración de las neuronas. Estudiar estos defectos directamente en embriones o recién nacidos es demasiado peligroso y otros modelos animales pueden desviarse del desarrollo humano.
en un nuevo estudiar publicado en Naturaleza, Sergiu Pașcaneurocientífico de la Universidad de Stanford, y su equipo combinaron la tecnología ensambladora con la edición de genes CRISPR para determinar el papel de los genes de enfermedades del neurodesarrollo durante el desarrollo típico del cerebro y el caos que se produce cuando faltan.1
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“Finalmente tenemos esta larga lista de genes que causan el autismo”, dijo Pașca. “La pregunta es, ¿cómo entendemos su función, especialmente en el contexto de lo complejo que es el desarrollo del cerebro humano?”
La respuesta podría no estar en el cráneo sino en un plato.
Durante los últimos diez años, los científicos han podido convertir células madre en organoides cerebralesgrupos tridimensionales de células que desarrollan tipos y estructuras celulares similares a las del cerebro humano.2 Hace seis años, el equipo de Pașca llevó esta tecnología un paso más allá y dos organoides fusionadosdonde cada organoide representaba una región cerebral diferente.3 Este nuevo modelo, llamado ensamblado, permitió a los científicos simular artificialmente las interacciones que ocurren dentro del cerebro.
Las interneuronas (verde) migran a través del ensamblaje, de forma similar a cómo migran hacia la corteza durante el desarrollo del cerebro.
laboratorio de pașca
El nuevo estudio se centró en las interneuronas, que transportan señales sensoriales y motoras críticas en el cerebro. Durante el desarrollo, estas neuronas se mueven de una parte del prosencéfalo a otra donde regulan la activación excesiva de otras neuronas, un proceso que algunos sugieren se altera en los trastornos del neurodesarrollo.4
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El equipo de Pașca generó más de 1.000 organoides que imitan las partes del cerebro anterior donde las interneuronas comienzan y terminan su viaje: el subpalio y la corteza. En cada organoide subpalio, utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR para eliminar uno de los 425 genes de trastornos del desarrollo neurológico seleccionados por los investigadores. Luego generaron ensambloides fusionando organoides subpalio editados genéticamente con organoides de la corteza. Al etiquetar las interneuronas con una molécula que emite luz verde, podrían rastrear la generación y el movimiento de las interneuronas entre las dos mitades del ensamblaje.
Los investigadores encontraron que el 11 por ciento de los genes de trastornos del desarrollo neurológico desempeñaban funciones esenciales en la función interneuronal. En ausencia de ciertos genes, las interneuronas no se formaron en absoluto. La eliminación de otros genes impidió que las interneuronas se movieran desde el organoide subpalio al organoide de la corteza contiguo. Investigación más profunda sobre un gen, LNPKreveló que interrumpía el movimiento de las estructuras subcelulares en las interneuronas, lo que impedía que las células pudieran viajar a través del cerebro.
“Hemos llegado al punto en el que ahora podemos literalmente tomar cientos de genes y mapear colectivamente sus funciones en etapas del desarrollo del cerebro humano que antes eran inaccesibles”, dijo Pașca. Él cree que este enfoque puede ayudar a identificar nuevos genes que causan enfermedades. “Una vez que identificamos todos los genes que interfieren en la migración interneuronal, puede haber genes que ni siquiera sabemos que están causando enfermedades porque los pacientes son muy raros”.
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Kristen Brennand, un genetista de la Universidad de Yale que no participó en el estudio, dijo que este estudio ofrecía un contexto del cerebro humano fisiológicamente más relevante en comparación con estudios anteriores que utilizaron células progenitoras neuronales. Sin embargo, enfatizó la importancia de repetir el estudio utilizando más muestras. “Tres personas diferentes pueden heredar el mismo gen de riesgo, y una tendrá autismo, otra esquizofrenia y una tercera no estará afectada”, anotó. “Los genes NDD raros no actúan de forma aislada”.
Pașca reconoce que la migración entre neuronas puede provocar solo un subconjunto de casos de trastornos del desarrollo neurológico, pero cree que encontrar estos procesos patológicos clave puede inspirar nuevos fármacos para tratar o reparar los defectos. Su equipo ha comenzado a analizar cómo estos genes podrían afectar la función interneuronal.
“Mi laboratorio es conocido por desarrollar herramientas, pero ese nunca fue realmente el objetivo”, dijo Pașca. “Mi objetivo es intentar comprender realmente la biología de los trastornos psiquiátricos graves”.
Referencias
- Meng X, et al. Las pantallas CRISPR ensambladas revelan el impacto de los genes de enfermedades en el neurodesarrollo humano. Naturaleza. 2023.
- Lancaster M, et al. Los organoides cerebrales modelan el desarrollo del cerebro humano y la microcefalia.. Naturaleza. 2013; 501(7467):373-9.
- Birey F, et al. Ensamblaje de esferoides del prosencéfalo humano funcionalmente integrados.. Naturaleza. 2017; 545(7652):54-59.
- Peñagarikano O, et al. La ausencia de CNTNAP2 conduce a epilepsia, anomalías de la migración neuronal y déficits centrales relacionados con el autismo. Celúla. 2011; 147(1):235-46.