METROLa esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad debilitante en la que el sistema inmunológico del paciente ataca la capa protectora de mielina que rodea las células nerviosas, provocando inflamación e interrumpiendo la comunicación hacia y desde el cerebro. La evidencia indica que células mieloidescomponentes del sistema inmunológico innato, ayudan al inicio, la progresión y la remisión de la EM.1 Sin embargo, los científicos carecían de métodos para rastrear específicamente las células mieloides a medida que pasan de amigas a enemigas y generan una respuesta inmune más dañina.
Para llenar este vacío, investigadores dirigidos por michelle jamesradioquímico y neurofarmacólogo de la Universidad de Stanford, desarrolló un nuevo trazador de PET que se dirige al receptor desencadenante expresado en las células mieloides 1 (TREM1). Demostraron que las imágenes PET con TREM1 in vivo permitían la detección temprana de la enfermedad y el seguimiento del tratamiento en un modelo de ratón con EM.2 Sus hallazgos, publicados en Medicina traslacional científicapostulan que TREM1 es un marcador temprano de respuestas inmunes innatas desadaptativas y destacan el uso potencial del biomarcador para monitorear la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en pacientes con la enfermedad.
Literalmente hicimos bailes felices y muy emocionados en las instalaciones de imágenes preclínicas porque la claridad de las imágenes era simplemente excepcional. Para las imágenes PET, es bastante raro poder ver imágenes tan claras en las que ni siquiera se necesita cuantificación para ver qué está sucediendo.
—Aisling Chaney, Universidad de Washington
“Tenemos una manera de iluminar dónde se encuentra la inflamación en todo el cuerpo y el cerebro en el contexto de la EM”, dijo James, cuyo trabajo se centra en el desarrollo de agentes de imágenes para visualizar interacciones neuroinmunes. “Nunca antes habíamos podido hacer eso con tanta especificidad”.
Inicialmente, James no se centró en TREM1. El receptor de membrana le llamó la atención cuando miraba un conjunto de datos transcriptómicos de su colega. Katrin Andreasson, neurólogo de la Universidad de Stanford y coautor del estudio. La pareja notó que la expresión de TREM1 aumentaba solo cuando había una respuesta inmune más dañina. “Pensamos, ‘guau, esto podría ser un biomarcador realmente excelente para decirnos cuándo ocurre algo realmente malo con el sistema inmunológico innato en el contexto de las enfermedades'”, recordó James.
Para probar esta idea, los investigadores se centraron en la EM y utilizaron el modelo experimental de ratón con encefalomielitis autoinmune (EAE), que recapitula aspectos importantes de la enfermedad, como la debilidad muscular y los cambios en la respuesta inmune innata. Desarrollaron un trazador PET radiomarcando un anticuerpo anti-TREM1 para rastrear específicamente las células TREM1+ y utilizaron un escáner de imágenes PET para monitorear el movimiento de las células mieloides a través del cuerpo del animal a medida que avanzaba la enfermedad.
TREM1 se expresó selectivamente en células mieloides periféricas en el modelo de ratón EAE, y los investigadores observaron la infiltración de células TREM1+ en el sistema nervioso central incluso en las primeras etapas de la enfermedad, cuando los ratones mostraban pocos signos de pérdida de función muscular. “Literalmente hicimos bailes felices y muy emocionados en las instalaciones de imágenes preclínicas porque la claridad de las imágenes era simplemente excepcional. En el caso de las imágenes PET, es bastante raro poder ver imágenes tan claras en las que ni siquiera se necesita cuantificación para ver qué está pasando”, dijo Aisling Chaneybiólogo de neuroimagen de la Universidad de Washington y coautor del estudio.
Las imágenes PET de TREM1 permiten la detección de células mieloides proinflamatorias infiltrantes en la enfermedad en etapa temprana en un modelo de ratón con esclerosis múltiple.
Laboratorio James, Universidad de Stanford
El equipo también descubrió que la señal TREM1 PET mostraba una mayor sensibilidad para detectar la infiltración de células mieloides en el sistema nervioso central de ratones EAE que el actual marcador PET estándar de oro, que se usa ampliamente para detectar neuroinflamación in vivo.
Dada la especificidad de TREM1 para rastrear respuestas inmunes innatas dañinas, el equipo investigó a continuación si podría usarse para indicar una respuesta terapéutica. Trataron ratones inducidos por EAE con el fármaco Siponimod y encontraron una reducción en la señal PET de TREM1 en los ratones tratados con el fármaco. Según Chaney, estos hallazgos revelan que TREM1 podría usarse como una herramienta para detectar diferentes tipos de terapias, incluso aquellas que no se dirigen directamente a las células mieloides.
El uso de animales knockout para TREM1 como controles en los experimentos de imágenes también reveló un papel biológico para TREM1, explicó Chaney. “En los animales knockout para TREM1 a los que indujimos EAE, el 50 por ciento de ellos simplemente no se enfermaron o simplemente no se enfermaron en el mismo momento en que estábamos observando en los animales de tipo salvaje”, dijo. El equipo confirmó estas observaciones bloqueando farmacológicamente TREM1 con LP17, un receptor peptídico señuelo conocido por atenuar la señalización de TREM1, y observó una reducción de la gravedad de la enfermedad en ratones EAE, lo que sugiere un potencial terapéutico para atacar a TREM1.
Para establecer la relevancia clínica de TREM1, los investigadores observaron muestras de biopsia cerebral de dos pacientes con EM y examinaron la presencia de células TREM1+. Dado que los pacientes se beneficiarían más al detectar y diagnosticar la EM en etapas tempranas, el equipo buscó muestras en etapas tempranas sin tratamiento previo, que no son fáciles de obtener, explicó James. El equipo encontró una gran cantidad de células inmunes TREM1+ en lesiones cerebrales con EM en comparación con muestras sin EM, lo que indica que TREM1 podría usarse para monitorear la progresión de la enfermedad en humanos.
La combinación de múltiples técnicas fortaleció los hallazgos de los investigadores, señaló Daniele de Paula Faria, investigador de imágenes moleculares de la Universidad de Sao Paulo, que no participó en la investigación. “Este es un estudio completo con resultados prometedores”, añadió.
James y Chaney planean seguir explorando el papel de TREM1 en los trastornos neurológicos. “En realidad, TREM1 no se había analizado antes en muchos trastornos neurológicos”, dijo Chaney. “Está abriendo toda un área de células inmunes periféricas y sus implicaciones en los trastornos neurodegenerativos”.
Referencias
- Mishra MK, Yong VW. Células mieloides: objetivos de la medicación en la esclerosis múltiple. Nat Rev Neurol. 2016;12(9):539-551.
- Chaney AM, et al. Las imágenes PET de TREM1 identifican células mieloides que se infiltran en el SNC en un modelo de ratón con esclerosis múltiple. Ciencia Transl Med. 2023;15(702):eabm6267.