Una técnica de edición genética resulta prometedora para reducir el colesterol LDL

FILADELFIA— Diez pacientes se inscribieron en el ensayo del fármaco experimental y eran los más enfermos de los enfermos.

Todos tenían un trastorno genético que aumenta los niveles de colesterol LDL en la sangre. Conocido como “colesterol malo”, el colesterol LDL es famoso por obstruir las arterias. El trastorno de los pacientes, llamado hipercolesterolemia familiar heterocigótica, puede provocar enfermedades cardíacas graves a una edad temprana e incluso la muerte.

Sus arterias habían estado bañadas en colesterol LDL alto desde su nacimiento. En varios pacientes, ni siquiera los medicamentos típicos para reducir el colesterol pudieron controlar los niveles “ni remotamente”, dice Andrew Bellinger, cardiólogo y director científico de Verve Therapeutics, una empresa de biotecnología con sede en Boston.

Ahora, su equipo ha probado un nuevo enfoque: un medicamento genético llamado VERVE-101 diseñado para desactivar un gen que eleva el colesterol. Utilizando una especie de lápiz molecular, el medicamento borra una letra del ADN y escribe otra, inactivando el gen. Un único cambio genético. Un solo medicamento. Un tratamiento potencial que dura toda la vida.

Esa es la esperanza, de todos modos. Bellinger presentó los resultados de un pequeño ensayo clínico llamado heart-1 en la reunión de la Asociación Estadounidense del Corazón en noviembre. VERVE-101 redujo con éxito el colesterol LDL, informó Bellinger. Es la primera vez que alguien demuestra que un cambio en la ortografía del ADN realizado dentro del cuerpo de una persona podría tener tal efecto. “Podemos lograr reducciones de LDL clínicamente significativas con una sola dosis”, dijo.

Las personas con hipercolesterolemia familiar tienen síntomas de por vida, por lo que “todo este concepto de ‘uno y listo’ es realmente sorprendente”, dice Pam Taub, cardióloga de la Universidad de California en San Diego, que no participó en el ensayo. Estos pacientes deben tomar medicamentos durante toda su vida. Un fármaco infundido como VERVE-101, diseñado para alterar el ADN de una persona, podría cambiar la estrategia de tratamiento.

Taub señala dudas sobre la seguridad de VERVE-101. Un paciente del ensayo sufrió un ataque cardíaco. Otro murió a causa de un paro cardíaco. Pero esa muerte no estuvo relacionada con el tratamiento, dijo Bellinger.

De cara al futuro, establecer la seguridad de VERVE-101 es crucial, coincidió Karol Watson, cardiólogo de la Facultad de Medicina David Geffen de UCLA que no participó en el nuevo trabajo. Editar el ADN de las personas para reducir el colesterol “es una estrategia que podría ser revolucionaria, pero tenemos que asegurarnos de que sea segura”, dijo en la reunión. “Estás cambiando el genoma para siempre”.

Esto es lo que sabemos sobre cuatro aspectos clave de la nueva medicina y su historia.

VERVE-101 se basa en una proteína modificadora del ADN llamada editor de bases

La composición de VERVE-101 es sencilla. Son sólo dos tipos de moléculas de ARN (primos moleculares del ADN) agrupadas dentro de una burbuja de grasa.

Infundido en el torrente sanguíneo, el fármaco viaja al hígado y se desliza hacia las células. Una de las moléculas de ARN le dice a las células que produzcan una proteína llamada editor de bases de adenina. El otro actúa como un GPS genético, guiando a la proteína editora hacia el tramo correcto de ADN.

La tecnología es CRISPR 2.0. Primera generaciónLas herramientas CRISPR/Cas9 actúan como tijeras molecularesy puede alterar genes cortando las hebras de ADN (SN: 14/8/19). Los editores básicos se parecen más a lápices moleculares. Editan el ADN realizando química en una letra o base de ADN individual.reescribiendo uno para otrocreando una nueva secuencia genética (SN: 25/10/17).

“Los editores de bases en realidad cambian una secuencia que usted elige por una secuencia diferente de su elección”, dice el investigador del Instituto Médico Howard Hughes, David Liu, químico de la Universidad de Harvard cuyo equipoinventó la tecnología en 2016. En el caso de VERVE-101, esa secuencia está dentro delPCSK9gen, que codifica instrucciones para fabricar una proteína que eleva los niveles de colesterol en sangre. Solo se cierra una edición en una ubicación precisaPCSK9abajo.

La edición finaliza menos de una semana después de la infusión y el fármaco se descompone rápidamente, dijo Bellinger. Tanto la burbuja de grasa, llamada nanopartícula lipídica, como su carga de ARN se degradan y, en unas pocas semanas, VERVE-101 desaparece del cuerpo. “Lo único que queda es el cambio de ADN que le hiciste alPCSK9gen”, dijo.

PCSK9es un objetivo tentador para la terapia de edición genética

PCSK9ha sido un objetivo terapéutico candente durante la última década, dice Parag Joshi, cardiólogo preventivo del UT Southwestern Medical Center en Dallas, que no participó en el ensayo.

Los investigadores sabían que algunas personas tienenPCSK9mutaciones que desactivan el gen. Estas personas tendían a tenerniveles más bajos de colesterol LDL y drásticamente menos enfermedades cardíacasinformaron en 2006 la genetista Helen Hobbs, investigadora del HHMI en UT Southwestern Medical Center, y sus colegas.

Ese estudio histórico impulsó el campo hacia adelante, dice Joshi. De repente, los científicos tuvieron pruebas de que las personas podían vivir una vida sana cuandoPCSK9estaba inactivado. Eso lo convirtió en “un objetivo farmacológico muy atractivo”, dice Joshi. Sugirió que deshabilitarPCSK9No haría ningún daño e incluso podría ayudar al reducir el riesgo de enfermedades cardíacas.

Normalmente, la proteína PCSK9 descompone otra proteína llamada receptor de LDL. Este receptor es uno de los buenos; mantiene el colesterol malo bajo control extrayéndolo de la sangre y transportándolo a las células del hígado para su eliminación. Sin suficientes receptores de LDL, los niveles de colesterol LDL en la sangre aumentan.

Sekar Kathiresan, cardiólogo, director ejecutivo y cofundador de Verve, lo expresa de manera sucinta:PCSK9causa enfermedad. “Si lo apagas, lo único que obtienes es salud”.

Hoy en día, algunas terapias existentes se dirigen a la PCSK9, incluidos anticuerpos inyectados o un fármaco basado en ARN que detiene la producción de la proteína. Los pacientes deben tomar una pastilla de estatinas diariamente para reducir el colesterol LDL, dice Joshi. Pero muchas veces no es suficiente.

Y aunque las terapias son teóricamente efectivas para las personas con hipercolesterolemia familiar, dice Kathiresan, “en realidad, muy pocos pacientes toman estos medicamentos”.

Su equipo cree que esto se debe a que el enfoque actual es una carga demasiado pesada: pedir a los pacientes que tomen pastillas diarias o inyecciones intermitentes durante décadas. “Ese modelo no parece funcionar”, dice Kathiresan. “Y eso es lo que estamos tratando de solucionar”.

Los primeros resultados del ensayo clínico VERVE-101 revelan posibles beneficios y riesgos

El equipo de Kathiresan administró una única infusión intravenosa de VERVE-101 a 10 personas con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la mayoría de las cuales tenía una enfermedad cardíaca grave. En aquellos que recibieron las dosis más altas de fármacos analizadas, los niveles sanguíneos de colesterol LDL disminuyeron drásticamente, entre un 39 y un 55 por ciento. Y la caída parece duradera, afirmó Bellinger. Para el paciente que recibió la dosis más alta, los niveles de colesterol LDL se mantuvieron estables durante 180 días después de la infusión de VERVE-101 en el torrente sanguíneo.

Bellinger calificó los resultados como “prácticamente lo que esperábamos y planificamos”, dadoLos resultados anteriores del equipo en primates no humanos.. Pero los datos de los nuevos pacientes, aunque preliminares, sitúan al fármaco al borde de algo mayor. “Esto abre la puerta a una forma completamente nueva de tratar las enfermedades cardíacas”, afirma Kathiresan.

La utilidad de VERVE-101 dependerá en última instancia de su seguridad. Durante la prueba, el equipo detectó algunas posibles señales de alerta. Cuatro pacientes tuvieron reacciones menores a la infusión intravenosa, incluidos dolor de cabeza y fiebre leve. Pero en el encuentro del corazón, la atención se centró en algo más grave. Un día después de la infusión, un paciente sufrió un infarto. Cinco semanas después de la infusión, otro paciente murió cuando su corazón dejó de latir repentinamente.

Ese incidente probablemente fue causado por la enfermedad cardíaca subyacente de los pacientes, dice Kathiresan. Ésta es la conclusión a la que llegó una junta independiente de vigilancia de la seguridad de los datos que investigó los casos, afirma.

Sin embargo, el ataque cardíaco puede haber estado relacionado con el tratamiento, porque ocurrió muy poco tiempo después de la dosificación, determinó la junta de seguimiento. Kathiresan señala, sin embargo, que el paciente había estado experimentando dolores en el pecho antes del estudio, algo que no mencionaron a los investigadores del estudio.

Estos son “pacientes muy, muy enfermos”, dice Taub, cardiólogo de la UCSD. Para futuros ensayos con el fármaco, cree que estos pacientes deberían ser excluidos.

El equipo de Kathiresan ahora planea inscribir a pacientes con una enfermedad menos avanzada. También comprobarán si hay obstrucciones en las arterias de los pacientes, para intentar evitar incluir a personas con un riesgo extremadamente alto de sufrir un ataque cardíaco.

En 2024, la compañía planea inscribir a más pacientes con las dos dosis más altas para determinar qué dosis seguir adelante. Los investigadores también están probando una segunda versión del fármaco, VERVE-102, que utiliza una nanopartícula lipídica diferente. Dependiendo de esos resultados, Verve planea llevar uno de los medicamentos a un ensayo clínico más amplio en 2025. Y si tiene éxito en personas con hipercolesterolemia familiar, la compañía pretende expandirse a un grupo aún más amplio de pacientes, incluidos aquellos sin el trastorno genético. .

Desarrollar nuevos medicamentos es un camino largo, afirma Kathiresan. Un medicamento puede tardar más de una década en pasar de ser un concepto a convertirse en un medicamento que los médicos puedan recetar, afirma. Verve inició suPCSK9-Proyecto de edición en 2018. Kathiresan dice que espera tener un medicamento aprobado para finales de la década.

VERVE-101 es uno de varios fármacos de edición de bases que se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

Un posible efecto secundario de las terapias de edición genética son los ajustes involuntarios del ADN. Objetivos VERVE-101PCSK9, pero ¿qué pasa si se desvía a un lugar diferente del genoma?, pregunta Anne Goldberg, endocrinóloga de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. La tecnología “parece realmente interesante”, afirma, “pero necesitamos más datos”.

Un cambio de ADN en el lugar equivocado podría poner a las personas en riesgo de desarrollar cáncer. Con VERVE-101, dijo Bellinger, “creemos que el riesgo es muy bajo”. La mayor parte del trabajo de la empresa, afirmó, se centra en demostrar que “no realizamos modificaciones en otras partes del genoma”.

Los editores de base actuales, incluido el de VERVE-101, han mejorado mucho desde los primeros días de la tecnología, dice Liu de Harvard, que no participó en el ensayo. “Tienen una eficiencia de edición muy alta en el objetivo y al mismo tiempo tienen una edición mínima fuera del objetivo”.

Actualmente, se encuentran en curso otros cinco ensayos clínicos de edición de bases dirigidos a otras enfermedades, como la anemia falciforme y la leucemia. Liu tiene la esperanza de que los agentes de edición genética den a los pacientes “una oportunidad de vida completamente nueva”.

Bellinger dijo que su equipo piensa en VERVE-101 como un procedimiento único para la salud, como “cirugía molecular sin bisturí”. En teoría, es posible revertir la edición realizada por VERVE-101, pero no es lo que él y sus colegas imaginan.

Para el cardiólogo Donald Lloyd-Jones, que no participó en el ensayo, el sueño es ofrecer a las personas con hipercolesterolemia familiar un tratamiento que no dependa de tomar una estatina todos los días. Una terapia como VERVE-101 “podría ser algo que realmente consideren una opción”, dijo Lloyd-Jones, de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern en Chicago.

“Si obtenemos esos datos de seguridad, si obtenemos esos datos de eficacia”, dijo en la reunión, “creo que sería un enfoque muy interesante para una solución de por vida”.