Un salto hacia la construcción de organismos sintéticos

Douglas Blackiston, biólogo del desarrollo de la Universidad de Tufts, siempre ha estado fascinado por la transformación. Utilizando organismos modelo poco comunes, desde orugas y mariposas hasta renacuajos y ranas, investiga cómo la biología es adaptativa. En uno de sus proyectos favoritos, Blackiston trasplantó ojos a las colas de renacuajos ciegos, devolviéndoles la visión en una sorprendente demostración de plasticidad de los tejidos. Esto lo llevó a un proyecto derivado inusual, en el que su trabajo en biología encajaba con la robótica. En este trabajo, Blackiston y sus colegas reutilizaron células madre de rana en organismos sintéticos programables para explorar el espacio de diseño de las células y sus interacciones.

¿Qué despertó inicialmente su interés por los insectos y cómo se ha desarrollado ese interés con el tiempo?

Crecí viendo transformadores y amaba las cosas que se transforman, como juguetes y mariposas. Estudié insectos en la universidad y en la escuela de posgrado, particularmente las orugas y la memoria. Nos preguntamos si las orugas podrían aprender y retener información después de sufrir una metamorfosis completa en mariposa o polilla. Al final resultó que, oruga recuerdos transferidos en la etapa de polilla.¹

Es sorprendente cómo estas orugas básicas se convierten en criaturas con ojos compuestos y estructuras sensoriales sensibles, lo que les permite volar decenas de miles de kilómetros durante la migración. Me encanta esta idea de la naturaleza haciendo algo tan loco. Sin embargo, realizar estudios biomédicamente relevantes con insectos puede resultar un desafío.

¿Qué hace la rana africana con garras? Xenopus laevis ¿Un organismo modelo atractivo para su investigación?

Las ranas ofrecieron un buen punto medio a la hora de elegir organismos modelo para nuestros estudios. Son biomédicamente relevantes como vertebrados, y todavía observamos esta interesante transformación. Si bien los renacuajos también sufren metamorfosis, el contraste entre renacuajos y ranas es aún más pronunciado. Un renacuajo respira bajo el agua, mientras que una rana se ahoga bajo el agua ya que pasó de tener branquias a pulmones.

Usamos ranas porque comparten una gran cantidad de genes con los humanos, lo que ayuda a nuestra comprensión de enfermedad humana.² Estas ranas pueden vivir unos 20 años. Una sola rana hembra pondrá aproximadamente entre 2000 y 5000 huevos cada tres meses durante la mayor parte de ese tiempo.

Tenemos acceso a una enorme cantidad de material de células madre. Dado que estos óvulos se fertilizan externamente en el agua, evitamos procedimientos invasivos para obtener el tejido embrionario. Los huevos se desarrollan naturalmente en el agua. Después de unas 24 horas de desarrollo, tenemos entre 10.000 y 20.000 células a nuestra disposición.

La piel de los renacuajos se parece sorprendentemente al interior de los pulmones humanos. Al introducir mutaciones humanas para enfermedades pulmonares en las ranas, también tienen los mismos problemas con la limpieza de la mucosidad de la piel, lo que refleja las enfermedades pulmonares humanas. Entonces, cualquier cosa que haga este tejido se traduce aproximadamente en enfermedad y función de las vías respiratorias humanas. Estos estudios son buenas oportunidades para comprender mejor la organización, reparación y función de los pulmones y las vías respiratorias.

¿Cómo ha utilizado los renacuajos en su investigación sobre plasticidad?

Realicé experimentos en los que les di ojos a renacuajos ciegos para restaurarles la visión. Pensé que esa sería mi carrera y me haría famoso. Un renacuajo tiene cabeza y cola; sus ojos normalmente están en su cabeza. Sin embargo, si un renacuajo ciego recupera un ojo en su cabeza, extenderá un nervio óptico hasta el cerebro con un poco de persuasión biológica.

Uno de los aspectos más interesantes del proyecto es una especie de validación porque también puedo poner ojos en lugares extraños como la cola.³ Quería mostrar que incluso si me pudieran crecer ojos allí, no se conectan de manera efectiva. Cuando trasplantamos un ojo en la cola, los axones de los ojos se conectan con la médula espinal o con el intestino. Me sorprendió descubrir que una gran cantidad de estos renacuajos todavía pueden ver. Esto se debió a que enviaron nervios ópticos a la médula espinal, donde interactuaron con algo de una manera muy extraña. Los renacuajos al menos pueden decirlo. colores separados y patronespero no está claro qué tan buena es la visión y espero continuar con eso en el futuro.⁴

¿Por qué no reemplazamos estos cubos hechos de silicona o materiales falsos por células?
–Douglas Blackiston, Universidad de Tufts

Es esta asombrosa plasticidad la que podemos mover estos ojos, y el cerebro descubrirá o aprenderá a procesar la información dinámicamente. Este proceso es como un robot que tiene interfaces USB donde podemos desconectar la cámara y colocarla en otro lugar. Estamos tratando de comprender los límites de cómo sucede y cómo se perfecciona con el tiempo.

¿Cómo surgió este trabajo en renacuajos en un proyecto que combina células madre y robótica?

Dado que la naturaleza es buena para construir y reconstruir cosas, queremos que la biología trabaje para los humanos y queremos que la biología trabaje con nosotros. Fue casualidad que naciera un nuevo proyecto. Combinamos dos disciplinas completamente diferentes: biología y robótica. El equipo estaba formado por mí y Michael Levin de la Universidad de Tufts y robóticos jose bongard y Sam Kriegman de la Universidad de Vermont. Usamos la biología para todo el trabajo y la robótica para toda la teoría para construir biobots, también conocidos como “xenobots.”⁵

Normalmente, los especialistas en robótica construyen robots con pequeños cubos de silicona u otros materiales que cambian de forma o simplemente se quedan ahí. Esto me hizo pensar: “¿Por qué no reemplazamos estos cubos hechos de silicona o materiales falsos con células?” En biología del desarrollo y biología de células madre, este no es un truco muy difícil. La tecnología existe. Pero nadie ha pensado en hacer esto y es como construir un organismo.

Los robóticos construyen todo el tiempo, pero para mí, como biólogo, fue un cambio de marco interesante. Usé una computadora que ejecutó una simulación que se parecía al videojuego. Minecraft e interactuó con él simulando la física y la fricción. Sin embargo, traducirlo al mundo real es un gran desafío.

Durante los últimos 50 años se ha realizado una gran cantidad de trabajo excelente para comprender cómo jugar con las células; podemos convertirlos en neuronas, piel y células cardíacas. Entonces, nos basamos en ese cuerpo diverso de literatura y esencialmente descompusimos este tejido embrionario de esta rana. Luego hicimos una paleta de diferentes bloques de construcción, como componentes de Lego, y los volvimos a ensamblar en cualquier forma o tamaño arbitrario que quisiéramos según las simulaciones.

El diseño de estos robots biológicos ayuda a sentar las bases para comprender de qué es capaz el sistema y luego construirlo. Hemos observado diferentes comportamientos, como la agregación y el entrelazamiento, y esperamos llevar este trabajo a otro nivel para aprender ciencia básica más fundamental.

¿Cómo le ha beneficiado esta colaboración fuera de la investigación?

He aprendido mucho sobre otras disciplinas. Hay cosas que podemos hacer con las células que, según los robóticos, nunca serán posibles con sus materiales, pero sí son posibles para las células. Mientras que los expertos en robótica pensaban que la biología de este proyecto era mágica, a mí el aspecto informático me pareció mágico.

Es difícil para mí llevar la biología a las aulas y hacer trabajo de divulgación porque existen regulaciones sobre el transporte de animales y células. Sin embargo, las simulaciones son herramientas increíbles para la educación porque actúan como puertas de entrada que hacen que los niños interactúen con nosotros. Estamos tratando de crear programas de divulgación donde los estudiantes puedan construir xenobots artificiales en la clase o simulados.

Queremos tener concursos locales donde los estudiantes me envían el diseño, yo construyo los diseños en el laboratorio y vemos si funciona. Permite que los niños participen en el proceso de diseño. Aunque la inteligencia artificial y la simulación pueden tener mala reputación, existen grandes oportunidades para eliminar barreras a la prueba de hipótesis y al compromiso con la ciencia, especialmente con la comunidad más joven.

Esta entrevista ha sido condensada y editada para mayor claridad.

Referencias

1. Blackiston DJ y otros. Retención de la memoria mediante metamorfosis: ¿puede una polilla recordar lo que aprendió cuando era oruga? Más uno. 2008;3(3):e1736.
2. Nenni MJ, et al. Xenbase: Facilitando el uso de xenopus para modelar enfermedades humanas.Fisiol frontal. 2019;10:154.
3. Blackiston DJ, Levin M. Los ojos ectópicos fuera de la cabeza en los renacuajos de Xenopus proporcionan datos sensoriales para el aprendizaje mediado por la luz. J Exp Biol. 2013;216(Parte 6):1031-40.
4. Blackiston DJ y otros. La estimulación serotoninérgica induce el crecimiento nervioso y promueve el aprendizaje visual a través de injertos oculares posteriores en un modelo vertebrado de plasticidad sensorial inducida. npj Regen Med. 2017;2:8.
5. Kriegman S, et al. Un canal escalable para diseñar organismos reconfigurables. Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU. 2020;117:1853–1859.