El genoma es un lugar fascinante, que consta de complejos bucles de ADN que se transcriben en ARN, que se traduce en proteínas. Sin embargo, la expresión del ADN está controlada por factores más allá de las bases de nucleótidos. Las proteínas pueden agregar pequeñas marcas químicas al ADN para cambiar sus patrones de expresión. Estas marcas químicas, conocidas colectivamente como epigenomarepresentan la suma global de las experiencias de un organismo y pueden verse influenciados por el comportamiento o el entorno.¹

Si bien muchas herramientas de edición del genoma cambian el ADN, corren el riesgo de sufrir roturas y daños genómicos irreversibles. Ahora, angelo lombardo, genetista del Instituto Teletón de Terapia Génica San Raffaele, y su equipo diseñaron una estrategia para editar el epigenoma. Publicado recientemente en Naturalezael equipo utilizó estos editores de epigenomas para reducir drásticamente los niveles de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) proteína en ratones hasta un año después de editar el correspondiente PCsk9 gene.² PCSK9 controla la cantidad de receptores de colesterol en el cuerpo, por lo que bloquea el gen redujo los niveles de colesterol de baja densidad o malo en la sangre.³ Esta estrategia podría ayudar a los investigadores a regular mejor el colesterol sin tener que causar daños duraderos al genoma.

Lombardo y su equipo examinaron por primera vez la conexión de fragmentos de proteínas que silencian genes epigenéticamente con una proteína del dominio de unión al ADN programada para unirse específicamente PCsk9. Después de probar las capacidades de orientación de varios dominios de unión al ADN diferentes, el equipo se decidió por una proteína con dedos de zinc, una pequeña proteína con forma de floritura que funcionó mejor en términos de tráfico y silenciamiento del ADN. PCsk9 gene.

Cuando los científicos probaron las construcciones de dedos de zinc en células hepáticas en un plato, encontraron que el 80 por ciento de PCsk9 la expresión genética fue silenciada. También descubrieron que los niveles de expresión de otros ocho genes también habían cambiado, aunque no tan drásticamente como el de PCsk9. Según Lombardo, estos efectos no deseados pueden variar. «Realmente depende del dominio de unión al ADN y de qué tan específico sea el dominio para el gen», dijo.

Para ver si las construcciones con dedos de zinc funcionarían en animales, los científicos utilizaron nanopartículas para administrar los represores transcripcionales en el hígado de los ratones. Descubrieron que los constructos silenciaban rápida y eficazmente PCsk9lo que llevó a una reducción aproximada del 35 por ciento en el colesterol malo en comparación con los ratones que habían recibido una inyección simulada que contenía solo el tampón.

Después de que los científicos cortaron el hígado de los ratones para estimular la división celular y la regeneración del hígado, el PCsk9 El silenciamiento persistió. Lombardo encontró estos resultados tranquilizadores. «Esto indicó que las modificaciones epigenéticas se heredan y se transmiten durante la proliferación celular», dijo.

El equipo siguió a los ratones casi un año después de la entrega inicial del constructo y descubrió que PCsk9 La expresión permaneció atenuada, estabilizándose en alrededor del 40 por ciento de la de los ratones que habían recibido una inyección simulada. «Esto abre la posibilidad de implementar realmente estos editores genéticos y tener efectos duraderos», dijo Pilar Blancafort, un genetista de la Universidad de Australia Occidental que no estaba afiliado al trabajo. También está interesada en ver si estas construcciones silenciadoras se pueden aplicar a otros órganos más allá del hígado o para tratar el cáncer.

A continuación, Lombardo quiere llevar estas construcciones de dedos de zinc a la clínica y explorar sus aplicaciones en otras enfermedades. Señaló que el equipo de la empresa de biotecnología que cofundó, Medicina cromáticaha generado datos prometedores sobre epigenética PCsk9 Silenciamiento en primates no humanos.

«Esto demuestra que lo que hemos visto en ratones es trasladable a modelos animales más grandes», dijo Lombardo. «A través de Chroma y otras empresas, realmente esperamos que, al final, obtengamos una terapia para los pacientes».

Referencias

1. Allis CD, Jenuwein T. Las características moleculares del control epigenético. Nat Rev Genet. 2016;17(8):487-500.
2. Cappelluti MA, et al. Silenciamiento de genes duradero y eficiente in vivo mediante edición del epigenoma repentino. Naturaleza. 2024;627:416-423.
3. Pokhrel B, et al. Inhibidores de PCSK9. En: EstadísticasPerlas. Publicación de StatPearls; 2024. Consultado el 22 de marzo de 2024.