tNo existe un modelo genético único para el cáncer. En cambio, cada cáncer individual se basa en una colección de mutaciones adquiridas que dotan a las células de una ventaja selectiva y de tácticas superiores de proliferación y evasión inmunitaria. Gracias a las tecnologías de secuenciación de próxima generación, muchos pacientes diagnosticados con un cáncer en particular pueden descubrir si sus tumores albergan mutaciones específicas que los hacen más susceptibles a terapias particulares. Sin embargo, los enfoques específicos no logran capturar el conjunto completo de alteraciones y biomarcadores ubicados en la compleja arquitectura genética del tumor de un paciente, lo que potencialmente oscurece el mejor plan de tratamiento disponible para un paciente individual.
En un estudio publicado en Medicina de la naturalezalos investigadores desarrollaron un canalización de bioinformática para integrar datos de secuenciación del genoma completo (WGS) de 13.880 tumores con datos clínicos coincidentes de pacientes.1 El estudio a gran escala reveló mutaciones somáticas y de la línea germinal del ADN que afectan el pronóstico, destacando la posible influencia de la genómica integral del cáncer en los resultados de los pacientes.
Mark Caulfield, ahora investigador de medicina genómica en la Universidad Queen Mary de Londres, fue anteriormente el científico jefe de Genomics England, donde supervisó el Proyecto 100.000 Genomas. Fue nombrado caballero en 2019 por su trabajo en el proyecto.
Universidad Queen Mary de Londres
“El cáncer es una enfermedad de genomas desordenados”, dijo Marcos Caulfield, investigador de medicina genómica de la Universidad Queen Mary de Londres y coautor del estudio. Muchos de los contratiempos genéticos que surgen son irrelevantes para el crecimiento del cáncer, pero otros contienen información que permitiría a los investigadores predecir la progresión y las vulnerabilidades del tumor. Caulfield y su equipo se propusieron encontrar estas huellas genéticas ricas en información.
Para muchos cánceres, las pruebas genómicas para identificar variantes genéticas específicas, como los polimorfismos de un solo nucleótido, ya forman parte de la atención estándar. Sin embargo, estos paneles específicos tienen un alcance limitado. “[A comprehensive approach] “Te brinda una imagen completa de lo que está sucediendo en el tumor de un paciente individual, algo que podrías pasar por alto si terminas usando paneles específicos”, afirmó. Arul Chinnaiyan, investigador del cáncer de la Universidad de Michigan que no participó en el estudio. “Este estudio realmente reúne la importancia de eso”.
Para explorar los genes que dan forma a la salud y la enfermedad, el gobierno del Reino Unido estableció el Proyecto 100.000 Genomas en 2013.2 Dirigidos por la empresa gubernamental Genomics England, los investigadores se propusieron secuenciar los genomas de pacientes dentro del Servicio Nacional de Salud (NHS), el sistema de salud financiado con fondos públicos del Reino Unido. Dentro del Programa de Cáncer de la iniciativa, investigadores y médicos se unieron para identificar los cambios genéticos que impulsan la progresión del cáncer. En el presente estudio, los investigadores secuenciaron los tumores de los pacientes junto con su ADN de línea germinal coincidente. Analizar el ADN hereditario normal de un paciente junto con el ADN tumoral puede proporcionar una imagen más amplia de susceptibilidad a otros cánceres o informar a los médicos sobre qué tratamientos son más apropiados para el paciente dada cualquier variante genética que afecte el metabolismo de los medicamentos.3
Las 13.880 muestras cubrieron 33 tipos de tumores. En una sola prueba, WGS puede detectar pequeñas variantes somáticas, incluidas variantes de un solo nucleótido (SNV) e inserciones y eliminaciones, y aberraciones del número de copias (CNA). Al integrar datos clínicos longitudinales del mundo real, los investigadores pudieron evaluar el papel de estos factores genómicos en la respuesta al tratamiento y la supervivencia.
“Todo el alcance del estudio fue bastante impresionante”, dijo Chinnaiyan.
Caulfield y su equipo comenzaron observando las tasas de mutación de los genes incluidos en la versión más actual del Directorio Nacional de Pruebas Genómicas para el Cáncer (NGTDC), una lista que especifica para qué paneles genómicos es elegible un paciente según su tipo de cáncer específico. “Los hallazgos fueron bastante sorprendentes”, dijo Caulfield. Por ejemplo, encontraron que el 94 por ciento de los tumores de pacientes con glioblastoma multiforme, una forma agresiva de cáncer cerebral, tenían pequeñas variantes en al menos un gen, y el 58 por ciento contenía un CNA en al menos un gen. Los paneles específicos de atención estándar no analizan muchas de las mutaciones observadas. “Esta compleja arquitectura genética llevó a la conclusión de que para caracterizar realmente la variación genética en el glioma, un genoma completo sería la mejor prueba”, dijo Caulfield.
El gen mutado con mayor frecuencia en todos los tipos de cáncer fue la proteína tumoral 53 (TP53). Sin embargo, dentro de los tipos de cáncer individuales, la aparición de cada mutación fue variable, destacando una alta frecuencia de TP53 SNV en carcinoma seroso de ovario de alto grado (90 por ciento) y una baja frecuencia de la mutación en mesotelioma (siete por ciento).
La secuenciación del genoma completo captura la complejidad genética del glioblastoma multiforme. Los datos se basan en genes indicados para pruebas en el Directorio Nacional de Pruebas Genómicas para el Cáncer. La imagen incluye las cinco principales tasas de mutación de SNV y CNA para el tipo de cáncer.
Erin Lemieux
El equipo de investigación también evaluó las tasas de mutación de genes que no están incluidos en el protocolo de prueba estándar de atención de un tipo de cáncer. Por ejemplo, el 54 por ciento de los carcinomas endometriales del cuerpo uterino y el 49 por ciento de los adenocarcinomas endometrioides de ovario portaban una subunidad catalítica alfa de fosfatidilinositol 3-quinasa (PIK3CA) mutación. Sin embargo, en el sistema sanitario del Reino Unido, esta mutación sólo se prueba en carcinomas invasivos de mama. Estos hallazgos sugieren que los científicos podrían probar el potencial terapéutico de PIK3CA inhibidores en ensayos clínicos para estos cánceres.
La secuenciación del genoma completo revela mutaciones procesables en adenocarcinomas endometrioides de ovario. Los datos se basan en genes indicados para pruebas en el Directorio Nacional de Pruebas Genómicas para el Cáncer. La imagen incluye las cinco principales variantes de un solo nucleótido (SNV) para el tipo de cáncer.
Erin Lemieux
La deficiencia de recombinación homóloga (HRD) ocurre cuando las células no logran reparar roturas de doble cadena en el ADN mediante recombinación homóloga. Caulfield y su equipo encontraron que el 40 por ciento de los carcinomas serosos de ovario de alto grado tenían genes con HRD. Cuando incorporaron datos clínicos de pacientes en su análisis, descubrieron que los pacientes cuyos tumores tenían altas tasas de HRD experimentaron mejores resultados con quimioterapias basadas en platino en comparación con los pacientes sin alteraciones genéticas en los genes de la vía HR; esto fue particularmente cierto en el caso de pacientes con carcinomas de ovario de alto grado.
Los marcadores pangenómicos proporcionan biomarcadores predictivos. Los datos se basan en genes indicados para pruebas en el Directorio Nacional de Pruebas Genómicas para el Cáncer.
Erin Lemieux
Debido a que el equipo de investigación utilizó un enfoque WGS integrado, pudieron secuenciar el ADN tumoral y no tumoral del paciente en conjunto en busca de variantes que contengan información sobre la predisposición del paciente a la malignidad que pueda guiar su manejo clínico. Por ejemplo, el 13 por ciento de las pacientes con carcinoma de ovario seroso de alto grado tenían variantes en BRCA1 y BRCA2 genes. Los pacientes con este tipo de cáncer tenían una aparición más temprana del cáncer si portaban variantes de la línea germinal predisponentes. “Si pudiéramos aprovechar esa información en familias con fuertes antecedentes de cáncer, tal vez podríamos hacer un mejor trabajo de detección y centrar la detección en individuos específicos”, dijo Caulfield.
El estudio actual solo incluyó datos de WGS y, por lo tanto, el proceso solo tuvo en cuenta el perfil genómico de un paciente. “Hubiera sido atractivo haber incluido la secuenciación del ARN o la secuenciación del transcriptoma porque eso proporciona un marco epigenético para el microambiente del tumor”, dijo Chinnaiyan. “En cierto modo les falta el aspecto funcional del genoma que aporta la secuenciación del ARN”.
De todos modos, señaló que los hallazgos genómicos eran impresionantes e intrigantes. “[The study] va a tener un impacto en términos de la comunidad de investigación del cáncer”, dijo Chinnaiyan, cuyo grupo de investigación ya está obteniendo acceso a los datos para apoyar los estudios en curso.
Cuando comenzó el Proyecto 100.000 Genomas en 2013, las pruebas genéticas en cáncer eran limitadas. WGS ha revolucionado la investigación del cáncer, desentrañando la compleja arquitectura genética de las células cancerosas; sin embargo, la tecnología se limita en gran medida a la investigación.
“Es casi seguro que el futuro de la atención del cáncer implicará cierto grado de elaboración de perfiles genómicos o posiblemente multiómicos, lo que nos permitirá elegir más correctamente las terapias para los pacientes”, dijo Caulfield. Chinnaiyan también considera que WGS desempeñará un papel importante en la atención del cáncer del futuro. “La visión a largo plazo para la oncología de precisión es llevar a cabo este enfoque integral si se pueden gestionar los costos”, afirmó Chinnaiyan. Aunque el costo de secuenciar un genoma humano completo ha disminuido sustancialmente desde los días del Proyecto Genoma Humano, todavía es prohibidamente caro una vez que los costos de procesamiento, análisis, interpretación y almacenamiento tener en cuenta.4,5
Sin embargo, Caulfield espera que ese día llegue pronto. Dijo: “Con el tiempo, lo que sucederá es que el precio de un genoma completo caerá y, en ese momento, es muy probable que todos avancen hacia la secuenciación del genoma completo porque será rentable. Y lo que eso nos permitirá hacer es detectar características inusuales en los cánceres de las personas que van más allá de nuestro conocimiento actual”.
Caulfield dijo que la siguiente fase es colocar WGS junto con los ensayos clínicos para comprender si pueden identificar biomarcadores para la respuesta al tratamiento. Con la arquitectura mutacional de un tumor y datos clínicos electrónicos a mano, los investigadores podrían seguir el recorrido de salud de un paciente más allá del final de un ensayo clínico.
Referencias
- Sosinsky A, et al. Conocimientos para la oncología de precisión a partir de la integración de datos genómicos y clínicos de 13.880 tumores del Programa de Cáncer de 100.000 Genomas. Nat Med. 2024;30(1):279-289.
- Turnbull C, et al. El Proyecto 100.000 Genomas: llevar la secuenciación del genoma completo al NHS. BMJ. 2018;361:k1687.
- Kurian AW, et al. Pruebas genéticas de la línea germinal después del diagnóstico de cáncer. JAMA. 2023;330(1):43-51.
- Akhoundova D, Rubin MA. El gran desafío de trasladar la secuenciación del genoma completo del cáncer a la clínica. Nat Med. 2024;30(1):39-40.
- Schwarze K, et al. Los costes completos de la secuenciación del genoma: un estudio de microcostos en cáncer y enfermedades raras desde un único centro en el Reino Unido. Genet Med. 2020;22(1):85-94.