lEl adenocarcinoma de pulmón (LUAD), la forma más común de cáncer de pulmón, ya es una enfermedad desafiante. Actualmente es el principal causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos.1 En respuesta a terapias que inhiben sus impulsores genéticos, las células LUAD pueden sufrir una transformación como mecanismo de resistencia y comenzar a exhibir rasgos de un tipo de cáncer más agresivo y difícil de tratar conocido como cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP).
Para obtener una visión más profunda de los mecanismos subyacentes a esta transición problemática, Eric Gardner, biólogo especializado en cáncer de pulmón de Weill Cornell Medicine, y sus colegas desarrollaron modelos de ratón que recapitulaban el proceso. Los investigadores descubrieron que el tipo de célula pulmonar que da lugar a LUAD normalmente no se ve afectado por mutaciones en uno de los oncogenes que impulsan el SCLC. Sin embargo, cuando el equipo inhibió un controlador oncogénico de LUAD y eliminó genes supresores de tumores específicos, un subconjunto de células LUAD se convirtió en un estado similar a un tallo. En estas condiciones, las células eran lo suficientemente plásticas como para responder al gen del cáncer que impulsa la transformación del SCLC, informó el equipo en Ciencia.2
El equipo de Gardner primero centró sus esfuerzos en la desafiante tarea de crear cepas de ratón que pudieran recapitular la compleja transformación en un modelo simplificado. “Se necesitaron tres años para crear estos ratones, y luego otros dos o tres años para modelar este proceso”, dijo Gardner.
El diseño de estos ratones genéticamente modificados se inspiró en otros modelos de ratones para diferentes tipos de cáncer de pulmón. “Realmente no desarrollé nada tan nuevo, sino que tomé un poco de esto, un poco de aquello, y lo uní”, explicó. Las cepas de ratón resultantes tenían mecanismos para activar la expresión de genes cancerosos implicados en LUAD o SCLC en tipos de células específicos, por ejemplo.
Los investigadores también marcaron las células tumorales del ratón con una proteína fluorescente para seguir su curso y utilizaron secuenciación de ARN unicelular para caracterizar la expresión genética durante toda la transformación.
Los modelos revelaron que las células epiteliales alveolares del pulmón que dan lugar a LUAD son sensibles a mutaciones en el oncogén que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), pero son resistentes a la transformación impulsada por la sobreexpresión de Mi c, uno de los genes del cáncer que conduce al SCLC. Por el contrario, las células neuroendocrinas pulmonares, las células de origen del SCLC, responden a Mi c sobreexpresión, pero no EGFR mutaciones.
Gardner y sus colegas exploraron los mecanismos que hacían que las células epiteliales alveolares fueran susceptibles a los efectos oncogénicos de Mi c. Los investigadores descubrieron que al eliminar genes supresores de tumores específicos (algunos previamente vinculados al SCLC) y bloquear la función del EGFR, un subconjunto de células epiteliales alveolares se transformaba en células similares a células madre que son sensibles a ambos. EGFR y Mi c. Esta plasticidad permitió que estas células se transformaran en Mi c-Células tumorales neuroendocrinas de SCLC impulsadas. “Esto representa . . . un cambio fundamental en el programa de conducción oncogénica”, dijo Gardner.
La ventaja de este sistema es que permite a los investigadores activar y desactivar la expresión de controladores oncogénicos específicos del linaje, según Hideo Watanabe, un científico genómico que estudia los linajes del cáncer de pulmón en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y que no participó en este estudio. “Es muy elegante [and] manera laboriosa de ver esto [transition],” él dijo.
Watanabe agregó que estos modelos de ratón pueden ayudar a los científicos a identificar posibles biomarcadores activados durante la transición de LUAD a SCLC, que podrían monitorearse en los pacientes para guiar las decisiones de tratamiento. Sin embargo, advirtió que los investigadores aún necesitan determinar con qué precisión los procesos moleculares en el modelo reflejan la transformación de LUAD a SCLC en el cáncer de pulmón humano. Además, señaló, esto podría representar sólo uno de muchos mecanismos de transición, dada la heterogeneidad del cáncer de pulmón.
Watanabe cree que queda un largo camino por recorrer antes de que estos hallazgos tengan implicaciones clínicas directas. Sin embargo, añadió que el estudio ofrece información fundamental que puede ayudar a los científicos a desarrollar estrategias futuras para prevenir esta transformación en los pacientes.
Referencias
- Myers DJ, Wallen JM. Adenocarcinoma de pulmón. EstadísticasPerlas [Internet]. 2023.
- Gardner E, et al. La intolerancia específica del linaje a los impulsores oncogénicos restringe la transformación histológica. Ciencia. 2024;383(6683):eadj1415.