Estafilococo aureus (S. aureus) Tiene una relación complicada con los humanos. Si bien esta bacteria comensal coloniza aproximadamente 20-30 por ciento de las cavidades nasales humanas y es miembro del microbioma de la piel humana, S. aureus también es un patógeno oportunista importanteque a menudo causa infecciones mortales en pacientes inmunodeprimidos.^1,2 Para complicar aún más esta relación está la aparición de varias cepas multirresistentes, que son amenazas clave para la salud pública a nivel mundial.³ En consecuencia, una vacuna contra S. aureus es de suma importancia. Sin embargo, a pesar de numerosos intentos durante varias décadas, ninguna de las vacunas candidatas previno eficazmente S. aureus infecciones en humanos, desconcertando a los investigadores.

En un artículo publicado recientemente Medicina de informes celulares En el artículo, los investigadores determinaron que las exposiciones previas al patógeno afectan la eficacia de la vacuna, donde podrían predecir el éxito de una vacuna evaluando el tipo de antígeno y el título preexistente de anticuerpos contra ese antígeno.⁴ Esta información guiará a los científicos a desarrollar vacunas mejoradas para humanos.

«Uno de los grandes dilemas en el campo fue que tenemos este problema con las vacunas», dijo Jorge Liu, inmunólogo e investigador de enfermedades infecciosas de la Facultad de Medicina de San Diego de la Universidad de California y autor de este estudio. “Probablemente ha habido cerca de 30 [clinical] ensayos [with] alrededor de 10 o más de estos ensayos de fase dos y fase tres donde realmente estudian la eficacia de las vacunas. Y todas estas maravillosas vacunas que funcionan en ratones, cuando se aplican a humanos, fallan”.

Este problema sin resolver llevó a Liu y su equipo a interrogar las diferencias entre las respuestas humanas y de ratones. Sospechaban que estas variaciones eran el resultado de tasas de exposición diferentes. Los científicos mantienen ratones de laboratorio en un ambiente relativamente estéril donde rara vez se encuentran S. aureus. Por el contrario, más de 50 por ciento de los bebés llevar S. aureus en sus cavidades nasales a la edad de dos meses y la exposición continúa durante toda su vida.⁵

Liu y su equipo replicaron previamente un El fracaso del candidato a vacuna exponiendo ratones a S. aureus antes de la inmunización.⁶ Aunque la vacuna, dirigida a un antígeno asociado a la pared celular (CWA), indujo a los animales a producir anticuerpos protectores contra el patógeno, también se produjeron anticuerpos no protectores que compitieron directamente por la unión al antígeno. Estos anticuerpos ineficaces se generaron originalmente después de encuentros anteriores con la bacteria, lo que sugirió que esta vacuna falló porque provocó que los ratones recordaran una memoria inmune no protectora. Además, estos resultados corresponden a los pecado antigénico original hipótesis, que proponía que los anticuerpos producidos contra un antígeno dominante después de la infección con una cepa de influenza predeterminarán los anticuerpos generados contra una nueva cepa de influenza incluso si no son protectores.⁷

Para establecer si esta hipótesis también podría explicar otras vacunas fallidas, Liu y sus colegas examinaron las características de los anticuerpos preexistentes y sus antígenos correspondientes en ratones que habían encontrado previamente la bacteria. Se centraron específicamente en los anticuerpos contra las principales CWA o toxinas bacterianas, que incluían antígenos que eran el objetivo de las vacunas candidatas fallidas. Los investigadores notaron que los títulos de anticuerpos variaban dentro de los sueros y consideraron que un antígeno era dominante o subdominante dependiendo de su abundancia de anticuerpos asociada. Luego purificaron los anticuerpos y emplearon ensayos in vitro para probar la capacidad de los anticuerpos CWA para opsonizar la bacteria y provocar la muerte mediada por fagocitosis; También utilizaron anticuerpos contra toxinas para proteger las células contra la lisis inducida por toxinas. Observaron que los anticuerpos CWA no facilitaron eficazmente S. aureus matanza, lo que sugería que no eran protectores. Sin embargo, los investigadores descubrieron que los anticuerpos contra la toxina neutralizaban eficazmente la toxina bacteriana.

George Liu, JR Caldera y sus colegas establecieron que la concentración de anticuerpos protectores y no protectores existentes generados después de exposiciones anteriores a Estafilococo aureus puede afectar el éxito de la vacunación.

J.R. Caldera

Para determinar cómo estas propiedades afectaban la eficacia de la vacuna, los investigadores inmunizaron ratones con y sin exposición previa a S. aureus con los antígenos principales. Al desafiar a estos ratones con la bacteria, los investigadores observaron que las vacunas contra los antígenos de la toxina dominante protegían tanto a los animales ingenuos como a los expuestos previamente a la bacteria. Estos resultados sugirieron que las huellas protectoras no interfieren con la vacunación activa y que la inmunización contra toxinas podría ser una estrategia eficaz. También determinaron que la vacunación con antígenos CWA dominantes reducía la carga bacteriana en ratones ingenuos, pero no tenía ningún efecto en ratones experimentados porque la vacuna inducía a los animales a recordar una huella no protectora. Por el contrario, la inmunización contra antígenos CWA subdominantes protegió con éxito a ratones tanto experimentados como inexpertos, lo que indica que estos antígenos podrían ser objetivos ideales para futuras vacunas.

“Las personas podrían tener anticuerpos existentes contra ciertos antígenos de S. aureuspero el hecho de que el repertorio existente pudiera inhibir activamente una respuesta protectora hacia mí fue bastante sorprendente”, dijo danés parker, inmunólogo y microbiólogo de la Facultad de Medicina de Rutgers, Nueva Jersey, que no participó en el estudio. “[This study] potencialmente podría moldear la forma en que las personas realizan este tipo de estudios en el futuro”, afirmó Parker.

Liu se muestra optimista en cuanto a que este trabajo ayudará a los científicos a desarrollar vacunas eficaces contra S. aureus o enfermedades desafiantes, como la malaria o la tuberculosis. «Esperamos que la gente también explore en sus propios sistemas o en sus propios [chosen] patógenos si este tipo de mecanismo de evasión inmune podría estar funcionando”, dijo Liu.

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Referencias

1. Wertheim HF, et al. El papel del porte nasal en Estafilococo aureus infecciones. Lancet Infect Dis. 2005;5(12):751-762.
2. Howden BP, et al. Estafilococo aureus Interacciones y adaptación del huésped.. Microbiol Rev Nacional. 2023;21(6):380-395.
3. Turner NA, et al. resistente a la meticilina Estafilococo aureus: Una visión general de la investigación básica y clínica.. Microbiol Rev Nacional. 2019;17(4):203-218.
4. Caldera JR, et al. Las características de la huella humoral preexistente determinan la eficacia de S. aureus vacunas y apoyar enfoques de vacunas alternativas. Representante celular médico. 2024;5(1).
5. Lebón A, et al. Dinámica y determinantes de Estafilococo aureus El transporte en la infancia: el estudio de la Generación R. J Clin Microbiol. 2008;46(10):3517-3521.
6. Tsai CM, et al. La impronta inmune no protectora es la base del fracaso de Estafilococo aureus vacuna IsdB. Microbio huésped celular. 2022;30(8):1163-1172.e6.
7. francisco t. Sobre la doctrina del pecado antigénico original. Proc Am Philos Soc. 1960;104(6):572-578.