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FLas enfermedades transmitidas por las enfermedades son una importante carga para la salud pública y afectan a casi 50 millones de personas en los Estados Unidos cada año.1 Entre los cinco principales microbios que enferman a las personas por comer alimentos contaminados se encuentran los serovares no tifoideos (NTS), o subtipos, de Salmonela. La mayoría de las personas infectadas por estos bacterias experimentan síntomas gastrointestinales que desaparecen en unos pocos días, pero otros pueden convertirse en portadores a largo plazo de NTS.2

Recientemente, un equipo internacional de investigadores buscó comprender mejor las adaptaciones que Salmonela Las NTS tienden a persistir en los humanos. Ellos descubrieron mutaciones en la transducción de señales histidina-proteína quinasa (barraA) y regulador de respuesta (sira) genes, que controlan la expresión de factores de virulencia, en diferentes pacientes infectados con diferentes serovares de Salmonela.3 Estos barA/sirA Los mutantes regularon negativamente los genes de la respuesta inmune en las células huésped y mostraron una virulencia atenuada y la capacidad de establecer infecciones a largo plazo en modelos de ratón. Los resultados, publicados en Huésped celular y microbiorevelan cambios genéticos que pueden permitir que NTS cause infecciones crónicas en las personas.

“Infecciones persistentes [caused by] no tifoideo Salmonela están poco estudiados en humanos”, dijo Manuela Raffatello, investigador de la interacción huésped-patógeno de la Universidad de California en San Diego, que no participó en la investigación. “Encontraron algunos patrones que son potencialmente importantes para comprender cómo Salmonela se comporta en el anfitrión”.

Para descubrir SalmonelaLos trucos para persistir, Ashlee Earlmicrobiólogo del Broad Institute, se asoció con Ohad Gal Mormicrobiólogo molecular de la Universidad de Tel Aviv que estudia Salmonela Patogénesis. La salmonelosis es una enfermedad de declaración obligatoria en Israel, lo que significa que los proveedores de servicios de salud deben informar a las autoridades sanitarias gubernamentales cuando identifican a alguien con ella. Durante casi dos décadas, se han recolectado aislados bacterianos de pacientes y se han enviado a un depósito nacional. «Nuestro colaborador tenía acceso especial a este repositorio», explicó Earl. «Eso nos abrió la puerta para pensar en lo que podríamos hacer con esa increíble colección y cómo podría ser útil para responder preguntas de larga data en el campo sobre cómo las bacterias se adaptan durante la infección crónica».

Trabajos anteriores del equipo de Gal-Mor mostraron que el 2,2 por ciento de todos los casos de NTS en Israel durante un período de 17 años fueron infecciones a largo plazo que duró 30 días o más.4 Al secuenciar el genoma de aislados bacterianos de 11 pacientes con infección crónica, descubrieron mutaciones en genes reguladores de la virulencia, pero los investigadores no pudieron identificar patrones conservados en los diferentes pacientes.

En el nuevo estudio, Earl, Gal-Mor y sus colegas realizaron la secuenciación del genoma completo de aislados bacterianos de 256 pacientes israelíes con salmonelosis crónica. Identificar mutaciones que permitieron NTS Para persistir, el equipo examinó aislamientos del mismo paciente, comparando la primera muestra tomada en el momento del diagnóstico (temprano) con un aislado posterior recolectado al menos 30 días después de la primera (tardía).

Identificaron 49 serovares que pueden causar salmonelosis persistente. Una mirada más cercana a los últimos aislamientos reveló que barraA y señor las mutaciones fueron las más frecuentes. “Cuando encontramos estos éxitos en barraA/señorpensamos que era una vía realmente interesante que se vería afectada durante la persistencia”, dijo Alexandra Groteinvestigador postdoctoral del grupo de Earl y coautor del artículo.

BarA y SirA forman una sistema regulatorio de dos componentes que controla la expresión de genes de virulencia, incluidos los ubicados en Salmonela isla de patogenicidad 1 (SPI-1).5 Para comprobar si las mutaciones en barraA y señor podría afectar la respuesta del huésped a la bacteria, el equipo infectó macrófagos de ratón con tipo salvaje o isogénico Salmonela cepas portadoras de un barraA o señor mutación identificada en los pacientes. Ambos barraA y señor Las mutaciones indujeron una regulación negativa de los genes implicados en la respuesta inmune, lo que indica que estos cambios genéticos adquiridos pueden afectar la respuesta del huésped a la NTS.

Luego, los investigadores intentaron determinar el efecto de estas mutaciones en SalmonelaLa virulencia de in vivo. Coinfectaron ratones con cantidades iguales de bacterias marcadas de aislamientos tempranos y tardíos del mismo paciente. Cuatro días después de la infección, sembraron las bacterias recolectadas de diferentes órganos y contaron la carga bacteriana relativa de cada uno de los aislados. “En todos los casos, el aislado temprano fue más virulento que el aislado tardío que tenía la barraA o señor mutación”, dijo Grote, sugiriendo que estas mutaciones condujeron a una virulencia atenuada en un modelo de infección aguda.

Evaluar si estos menos virulentos Salmonela podría sufrir una infección, el equipo inyectó a los ratones barA/sirA mutantes o una cepa de tipo salvaje previamente utilizada como Salmonela modelo de persistencia y analizó la presencia de la bacteria en los órganos gastrointestinales, así como en las heces de los ratones, durante hasta 21 días. En momentos posteriores, los investigadores encontraron barraA/señor mutantes en diferentes órganos y observaron niveles comparables de eliminación de la cepa de tipo salvaje, lo que sugiere que estas bacterias menos virulentas pueden establecer infecciones a largo plazo.

Aunque la excreción es un indicador del éxito de la transmisión, queda por determinar si estos mutantes pueden realmente infectar a otro huésped, señaló Denise Monackinvestigador de la interacción microbio-huésped de la Universidad de Stanford, que no participó en el estudio.

Tanto Monack como Raffatellu sienten curiosidad por saber qué factores hacen que estas bacterias sean menos virulentas en las infecciones persistentes. Según Raffatellu, un análisis más detallado de las respuestas inmunitarias de los pacientes con infección crónica puede arrojar luz sobre algunos de estos factores. Monack también señaló que observar los nichos donde se encuentran estas bacterias en el intestino podría revelar diferencias que impulsan esta evolución bacteriana.

«La mayoría de nosotros no nos infectamos persistentemente con estas enfermedades no tifoideas. Salmonela”, dijo Monack. «Entonces, hay algo del lado anfitrión que está impactando eso».

Referencias

  1. CENTROS PARA EL CONTROL Y LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES. Estimaciones de enfermedades transmitidas por alimentos en los Estados Unidos. Centros de Control y Prevención de Enfermedades. Última revisión el 5 de noviembre de 2018. Consultado el 9 de mayo de 2024.
  2. CENTROS PARA EL CONTROL Y LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES. Salmonela. Centros de Control y Prevención de Enfermedades. Última revisión el 17 de abril de 2024. Consultado el 9 de mayo de 2024.
  3. Grote A, et al. Persistente Salmonela Las infecciones en humanos están asociadas con mutaciones en la vía reguladora BarA/SirA.. Microbio huésped celular. 2024;32(1):79-92.e7.
  4. Marzel A, et al. Infecciones persistentes por enfermedades no tifoideas. Salmonela en humanos: epidemiología y genética. Clin Infect Dis. 2016;62(7):879-886.
  5. Martínez LC, et al. Integración de una compleja cascada regulatoria que involucra los sistemas regulatorios globales SirA/BarA ​​y Csr que controla la expresión de la Salmonela Regulaciones de virulencia SPI-1 y SPI-2 a través de HilD. microbiol mol. 2011;80(6):1637-1656.