ICada vez más, los científicos reconocen lo fundamentales que son las bacterias intestinales para la salud humana. El radio de influencia del microbioma es aún mayor. se extiende hasta el cerebroy algunas evidencias sugieren que desempeña un papel en las enfermedades neurogenerativas.1 Los investigadores han descubierto que las personas con enfermedad de Alzheimer (EA) albergan Diferentes microbios intestinales que las personas sanas.2 Sin embargo, los mecanismos por los cuales las bacterias residentes en el intestino pueden afectar al cerebro no se comprenden del todo.
En una reciente Informes de celdas estudiarLos investigadores identificaron moléculas microbianas de bacterias que son comunes en personas sanas pero que faltan en aquellas con EA.3 A continuación, modelaron computacionalmente más de un millón de interacciones posibles entre estos metabolitos microbianos y una variedad de receptores neuronales. Por último, evaluaron los efectos de estos metabolitos en neuronas derivadas de células de pacientes con Alzheimer y descubrieron que reducían los niveles de un factor clave en la enfermedad de Alzheimer llamado tau fosforilada. Este enfoque podría ayudar a los investigadores a identificar posibles dianas terapéuticas para futuros tratamientos modificadores de la enfermedad.
Autor del estudio Feixiong Chengbiólogo de sistemas de la Clínica Cleveland, y sus colegas obtuvieron datos de estudios anteriores sobre metabolitos microbianos intestinales en plasma humano.4 También se reunieron los datos existentes en variación genética en los receptores neuronalesespecíficamente aquellos que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR).5,6 Al revisar qué donantes humanos en los múltiples conjuntos de datos desarrollaron EA, el equipo determinó cuáles de estas variaciones de metabolitos y receptores estaban correlacionadas con un mayor o menor riesgo de padecer la enfermedad.
Para estudiar las posibles interacciones entre los receptores y los metabolitos relacionados con la EA, el equipo aprovechó los datos estructurales tridimensionales existentes sobre los receptores neuronales. Los modelos les permitieron determinar cómo se acoplan los metabolitos a diferentes regiones de cada proteína, como si estuvieran probando una llave en diferentes cerraduras. Sus simulaciones revelaron que los llamados GPCR “huérfanos” (receptores con ligandos no identificados—se une fuertemente a los metabolitos y se correlaciona negativamente con el riesgo de EA.7 Estos hallazgos ponen de relieve estos GPCR poco explorados y sugieren que podrían servir como objetivos adecuados para futuros fármacos.
Utilizando neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con EA, los investigadores exploraron los efectos que tendrían estas interacciones metabolito-receptor previstas.
Inocularon las neuronas con dos metabolitos que habían relacionado con un menor riesgo de EA: agmatina y fenetilamina. Estas moléculas se unieron fuertemente al GPCR en sus modelos informáticos. La agmatina se unió al receptor del componente 3a del complemento (C3AR), que es involucrado en la inflamación Mientras que la fenetilamina se une al receptor huérfano GPR153 con funciones desconocidas.8,9 Este dúo de productos bacterianos también les llamó la atención porque las personas con EA a menudo carecen de ciertas especies bacterianas, como Eubacteria rectal y Ruminococoque producen estos metabolitos.10,11
Una vez que añadieron estos metabolitos a las células, los investigadores midieron sus efectos sobre los niveles de tau fosforilada. Normalmente, la tau estabiliza el citoesqueleto de microtúbulos que mantiene unida a la célula, pero en la enfermedad de Alzheimer sufre una fosforilación irregular, lo que hace que se disocie de los microtúbulos.12 Como resultado, las neuronas pierden sus estructuras y se desconectan entre sí, precipitando la enfermedad. Estos metabolitos redujeron la abundancia de tau fosforilada, lo que sugiere que podrían reducir la gravedad de la enfermedad. “Pero el mecanismo exacto lo tendremos que averiguar en el futuro”, dijo Cheng.
Actualmente, solo hay dos medicamentos aprobados por la FDA que se dirigen a las proteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Ambos lecanemab y Donanemab son terapias con anticuerpos que se dirigen al beta-amiloide cerebral, aunque los científicos han descubierto recientemente puso en duda la eficacia de la antigua droga.13-15 Sin embargo, actualmente no existen terapias aprobadas dirigidas a la proteína tau. La identificación de metabolitos y GPCR que reducen la acumulación de la proteína tau fosforilada podría ofrecer nuevas y prometedoras vías de tratamiento.
“Podemos hacer algunas cosas muy simples para prevenir o reducir el riesgo de padecer Alzheimer”, especuló Cheng, en concreto consumir una dieta saludable que favorezca un conjunto diverso de bacterias intestinales “buenas”. Supuso que esta puede ser una estrategia más sencilla que diseñar un fármaco que llegue al cerebro.
Aunque Cheng y su equipo validaron experimentalmente dos moléculas microbianas que limitan los niveles de tau fosforilada, su objetivo es explorar otras interacciones receptor-metabolito que puedan aumentar el riesgo de EA en trabajos futuros.
El estudio del microbioma también podría servir como un método de diagnóstico asequible. “Se podrían analizar fácilmente los biomarcadores sanguíneos en combinación con una simple muestra de heces para evaluar la enfermedad, y eso puede ser muy accesible en países de ingresos bajos y medios”, dijo. Hermosos antepasadosun neurólogo de la Universidad de Washington en St. Louis que no participó en el estudio. Incluso podría ayudar a detectar la enfermedad de forma temprana, lo que podría mejorar los resultados del tratamiento. “La mayoría de los ensayos clínicos que hemos estado probando en la enfermedad de Alzheimer se han realizado en una etapa muy avanzada del proceso de la enfermedad y, debido a eso, realmente no han tenido un gran efecto, si es que tuvieron alguno”, dijo Up to El 99,6 por ciento de los ensayos clínicos de EA fracasanquizás en parte porque ya se ha producido demasiado daño en el momento en que se diagnostica a los pacientes.dieciséis Intervenciones tempranas con nuevas terapias podrían cambiar el panorama para esta afección.
Referencias
1. Cryan JF, y col. El eje microbiota-intestino-cerebro. Rev física. 2019;99(4):1877-2013.
2. Li B, y col. El deterioro cognitivo leve presenta alteraciones similares a las de la enfermedad de Alzheimer en la microbiota intestinal. Demencia de Alzheimer. 2019;15(10):1357-1366.
3. Qiu Y, et al. Caracterización sistemática del panorama multiómico entre los metabolitos microbianos intestinales y el GPCRome en la enfermedad de Alzheimer. Representante celular. 2024;43(5):114128.
4. Chen Y, et al. El atlas genómico del metaboloma plasmático prioriza los metabolitos implicados en enfermedades humanas. Nat Genet. 2023;55(1):44-53.
5. Sieberts SK, y col. Un metanálisis de eQTL de gran tamaño revela patrones diferentes entre las regiones cerebrales corticales y cerebelosas. Datos científicos. 2020;7(1):340.
6. De Klein N, et al. Los análisis cuantitativos de locus y redes de rasgos de expresión cerebral revelan efectos posteriores y posibles impulsores de enfermedades relacionadas con el cerebro. Nat Genet. 2023;55(3):377-388.
7. Tang X, et al. Receptores acoplados a proteína G huérfanos (GPCR): funciones biológicas y posibles dianas farmacológicas. Acta Pharmacol Sin. 2012;33(3):363-371.
8. Litvinchuk A, et al. La inactivación del C3aR del complemento atenúa la patología tau y revierte una red inmunitaria desregulada en modelos de tauopatía y enfermedad de Alzheimer. Neurona. 2018;100(6):1337-1353.e5.
9. Gutiérrez-Ruiz JR, et al. Perfiles de expresión de los receptores huérfanos GPR21, GPR39, GPR135 y GPR153 en diferentes tipos de cáncer. Núcleos Nucleot Nucl. 2022;41(2):123-136.
10. Cattaneo A, et al. Asociación de la amiloidosis cerebral con taxones de bacterias intestinales proinflamatorias y marcadores de inflamación periférica en ancianos con deterioro cognitivo. Envejecimiento neurobiológico. 2017;49:60-68.
11. Liu P, et al. Los microbiomas alterados distinguen la enfermedad de Alzheimer del deterioro cognitivo leve amnésico y la salud en una cohorte china. Cerebro Comportamiento Inmunológico. 2019;80:633-643.
12. Rawat P, et al. Tau fosforilada en la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías. IJMS. 2022;23(21):12841.
13. Schiller ER, et al. Lecanemab como opción terapéutica para la enfermedad de Alzheimer. Experto Rev Neurother. 2024;24(5):433-441.
14. Sims JR y otros. Donanemab en la enfermedad de Alzheimer sintomática temprana: ensayo clínico aleatorizado TAILBLAZER-ALZ 2. JAMA. 2023;330(6):512-527.
15. Kurkinen M. Lecanemab (Leqembi) no es el medicamento adecuado para pacientes con enfermedad de Alzheimer. Experiencia clínica avanzada en medicina. 2023;32(9):943-947.
16. Frausto DM, et al. Regulación dietética del eje intestino-cerebro en la enfermedad de Alzheimer: importancia de los metabolitos de la microbiota. Neurociencia frontal. 2021;15:736814.