SLa ciencia cuenta con numerosos ejemplos históricos de descubrimientos accidentales que cambiaron el mundo. En el laboratorio moderno, estos momentos siguen allanando el camino para los avances científicos.
En uno de esos sucesos recientes, Caetano Reis y Sousaun inmunólogo del Instituto Francis Crick, y su equipo descubrieron un vínculo entre La vitamina D y el cáncer A través de un ecosistema bacteriano.1 Descubrieron que la vitamina D actúa a través de una proteína de unión, la globulina Gc, y el residente intestinal Bacteroides fragilis Para estimular la inmunidad antitumoral en ratones. Estos hallazgos demuestran por primera vez una conexión entre el metabolismo de la vitamina D, una especie específica del microbioma y la respuesta inmunitaria al cáncer en un organismo vivo.
“Fue pura casualidad, no nos interesaba la vitamina D”, señaló Reis e Sousa, quien publicó los hallazgos en Ciencia.
La vitamina D es más conocida por su papel en el crecimiento y desarrollo de los huesos, donde facilita la absorción de calcio, fosfato y magnesio. Hace más de un siglo, la deficiencia de esta vitamina se identificó como la causa del raquitismo, una enfermedad ósea. Desde entonces, los investigadores han descubierto que la vitamina D podría desempeñar un papel en una serie de otras enfermedades, entre ellas enfermedades cardiovasculares, autoinmunidady cáncer.2-4 Sin embargo, la vitamina D no actúa sola. Evidencias recientes sugieren que el microbioma intestinal, ubicado en la interfaz entre el lumen intestinal y los epitelios donde se absorbe la vitamina D de la dieta, trabaja sinérgicamente con esta vitamina para modular el sistema inmunológico.5
Al principio, el grupo de Reis e Sousa tampoco se centraba en el microbioma. Una respuesta eficaz a una invasión extraña depende de la capacidad de las células para movilizarse de inmediato. La proteína actina del citoesqueleto es esencial para la movilidad celular, así como para los cambios en la forma celular que caracterizan la respuesta inmunitaria celular. Cuando Reis e Sousa y su equipo investigaron la forma secretada de la actina, descubrieron que la proteína actina es esencial para la movilidad celular. gelsolina, proteína que corta la actina (sGSN), que es producida por células dañadas y cancerosas, encontraron que niveles más bajos de expresión de sGSN, o mutaciones en proteínas asociadas a la actina, se correlacionaban con una inmunidad antitumoral mejorada y una mayor supervivencia del paciente.6
“La casualidad proviene del hecho de que la globulina Gc tiene un dominio de unión a la actina separado y funciona como un eliminador de actina con gelsolina secretada”, señaló.
Los investigadores se preguntaron si los ratones deficientes en globulina Gc tenían una resistencia tumoral similar a la que habían observado en los animales deficientes en sGSN.
En sus experimentos, el equipo descubrió que los ratones deficientes en Gc presentaban una resistencia inmunodependiente mejorada a los tumores trasplantados, así como una respuesta más fuerte a los inhibidores de los puntos de control inmunitarios. Luego observaron que los ratones que no presentaban deficiencia de Gc adquirían esta resistencia tumoral cuando se alojaban con ratones deficientes en Gc, lo que planteaba la posibilidad de que esta resistencia dependiera del microbioma intestinal de los ratones. A continuación, quisieron confirmar esta hipótesis experimentalmente. “Nos preocupaba que pudiera tratarse únicamente de nuestros ratones, por lo que realizamos trasplantes fecales de ratones alimentados con alto contenido de vitamina D a ratones de tipo salvaje de diferentes fuentes y en dos lugares”, dijo Reis e Sousa. “Fue como una historia de detectives”.
El experimento de trasplante fecal confirmó que la resistencia tumoral era transmisible. El equipo también observó que el tratamiento de los ratones deficientes en Gc con antibióticos disminuía su resistencia tumoral después del trasplante fecal, lo que implicaba aún más al microbioma intestinal. Descubrieron que esta resistencia aumentaba cuando alimentaban a los ratones con una dieta rica en vitamina D. El hecho de que no observaran este efecto en ratones con deficiencias en otros genes relacionados con la inmunidad que se sometieron a los mismos tratamientos validó que Gc era la proteína que vincula el metabolismo de la vitamina D con el microbioma intestinal.
A continuación, Reis e Sousa y sus colegas se centraron en qué especies del microbioma podrían conferir esta resistencia. El análisis metagenómico de escopeta reveló que una especie, B. frágilse elevó marginalmente en las muestras fecales de ratones con una dieta alta en vitamina D. Cuando el equipo administró B. frágil Al administrarles vitamina D por vía oral a los ratones, observaron inmunidad tumoral en los ratones con una dieta estándar, pero no en aquellos con una dieta deficiente en vitamina D.[B. fragilis] “El virus es un candidato porque puede fenocopiar los efectos, pero podría funcionar con otros microbios y necesitamos repetir el experimento en ratones libres de gérmenes para evaluar si otras especies están involucradas”, dijo Reis e Sousa.
Al analizar el Atlas del Genoma del Cáncer y un amplio conjunto de datos de pacientes daneses, los investigadores encontraron evidencia que respalda sus hallazgos sobre el efecto de la vitamina D sobre la inmunidad contra el cáncer. Pero Reis e Sousa enfatizó que su trabajo no debe interpretarse como una recomendación para complementar la vitamina D. “Se requiere mucho más trabajo para evaluar completamente la relevancia de estos hallazgos para la salud humana”.
“La novedad de este estudio no es tanto que la vitamina D regule la respuesta inmunitaria o tenga un papel en el cáncer. Todavía no se ha informado de manera mecanicista de cómo la vitamina D hace esto”, dijo Alessio Fasanogastroenterólogo y nutricionista de la Facultad de Medicina de Harvard, que no participó en este estudio. “Este artículo muestra cómo sucede esto utilizando modelos animales y un estudio humano, y es por eso que es tan importante”.
Fasano señaló: “Aún es necesario que los ensayos clínicos lo reflejen, pero sus hallazgos tienen aplicabilidad en el sentido de que la vitamina D podría incluirse en el tratamiento del cáncer y los niveles de vitamina D podrían informarse a lo largo del tiempo… Hay un nuevo respeto por la vitamina D”.
Referencias
1. Giampazolias E, et al. La vitamina D regula la inmunidad contra el cáncer dependiente del microbioma. Ciencia. 2024;384(6694):428–437.
2. Carbone F, et al. La vitamina D en la aterosclerosis y los eventos cardiovasculares. Corazón europeo J. 2023;44(23):2078–2094.
3. Johnson CR, Thacher TD. Vitamina D: Función inmune, inflamación, infecciones y autoinmunidad. Pediatría Internacional de Salud Infantil. 2023;43(4):29-39.
4. Kanno K, et al. Efecto de los suplementos de vitamina D sobre la recaída o muerte en un subgrupo inmunorreactivo a p53 con cáncer del tracto digestivo: análisis post hoc del ensayo clínico aleatorizado AMATERASU. Red abierta JAMA. 2023;6(8):e2328886.
5. Yamamoto EA, Jorgenson TN. Relaciones entre la vitamina D, el microbioma intestinal y la autoinmunidad sistémica. Frente Inmunol. 2019;10:3141.
6. Giampazolias E, et al. La gelsolina secretada inhibe la presentación cruzada dependiente de DNGR-1 y la inmunidad al cáncer. Celúla. 2021;184(15):4016–4031.e22.