Saltando hacia la resistencia: la adaptación gradual de las células cancerosas

METROLas entidades alineadas, como los patógenos y las células cancerosas, deben improvisar, adaptarse y superar los esfuerzos que impiden su crecimiento y proliferación. Una de estas defensas es el desarrollo de resistencia a los medicamentos. Inspirados por los hallazgos de que bacterias se volvieron cada vez más resistentes a concentraciones más altas de antibióticos, biólogo de sistemas Itai Yanai En la Universidad de Nueva York se buscó explorar si las células cancerosas mostraban un proceso adaptativo similar.¹

“Si luchamos contra el cáncer con medicamentos, es fundamental conocer al enemigo. No se trata solo de una transición hacia un estado de resistencia, sino que podría seguir evolucionando”, afirmó Yanai. “Es como un objetivo en movimiento”.

En un nuevo estudio, Yanai y su equipo evaluaron los cambios progresivos en las células cancerosas cuando se les administraba una dosis de fármaco en concentraciones cada vez mayores durante un año. Observaron que las células desarrollaban resistencia de manera gradual, y que cada nivel estaba marcado por características distintas; describieron este patrón como un continuo de resistencia. recomendacionespublicado en Naturalezasugieren que la aparición de estados adaptativos distintos podría aprovecharse para desarrollar combinaciones de fármacos más específicas adaptadas a estados celulares específicos.²

Primero, Gustavo FranciaFrança, investigadora postdoctoral del equipo de Yanai y coautora del estudio, trató líneas celulares de cáncer de ovario con una dosis creciente del inhibidor de la poli(adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP), olaparib. Las células que no habían recibido tratamiento con fármacos recibieron inicialmente una dosis relativamente baja de un micromolar. Después de aproximadamente un mes, cuando las células se adaptaron y alcanzaron la confluencia, França las sembró en una nueva placa con una dosis más alta, alcanzando finalmente los 320 micromolar del fármaco. Durante 12 meses, França generó 10 poblaciones de células adaptadas diferentes.

Mediante la secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq), el equipo comparó las 10 poblaciones celulares y definió cinco estados transcripcionales principales, S1 a S5. A lo largo del continuo de resistencia, el estado S1 incluía células menos resistentes a los fármacos, mientras que el estado S5 indicaba células altamente resistentes a los fármacos.

“La idea es que es como una piedra que salta al agua. Cuando saltas una piedra al agua, cada salto está en un estado diferente. Al final, el cáncer [cell] “El gen es muy resistente”, dijo Yanai. La expresión génica subyacente de cada estado era distinta. Por ejemplo, la expresión de los factores de transcripción que definen el linaje y los marcadores epiteliales disminuyó a lo largo del continuo, lo que indicó desdiferenciación. Los investigadores también observaron cambios morfológicos a medida que las células experimentaban una transición de epitelio a mesenquimal (EMT).

“Vemos la EMT en las primeras fases, pero es solo un paso en el camino. No es el principio y el fin de todo. Parece que poner a la célula en un estado más plástico puede resistir el fármaco, pero para lograr órdenes de resistencia más altos, hay otros cambios que se suman a eso”, explicó Yanai. Los estados resistentes mostraron una mayor aptitud para el fármaco y, en los estados más aptos, los investigadores observaron una reestructuración metabólica.

El equipo se preguntó si estos estados celulares adaptados eran genéticos. Mediante la secuenciación de scRNA y del exoma completo, observaron alteraciones en el número de copias asociadas con los estados. Los investigadores descubrieron que durante la adaptación a fármacos, la reprogramación de la cromatina condujo a una mayor accesibilidad para los factores de transcripción de respuesta al estrés y una menor accesibilidad para los marcadores de linaje, lo que indica una desdiferenciación.

“Este trabajo proporciona importantes conocimientos mecanísticos, incluido el papel de la EMT, sobre la evolución de la resistencia terapéutica en las células cancerosas”, dijo Beverly Emersonbiólogo molecular de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, que no participó en el estudio.

Para estudiar este proceso in vivo, el equipo generó dos modelos de ratón: uno recibió un tratamiento agudo a corto plazo, mientras que el otro recibió un tratamiento prolongado a largo plazo. El régimen agudo provocó una reprogramación parcial, mientras que el modelo a largo plazo reveló una reprogramación que se superponía con los estados de resistencia adaptados in vitro.[These findings] “Estos avances aportan detalles muy necesarios a nuestro conocimiento de los principios evolutivos de supervivencia en escalas micro y macro, desde las células hasta los organismos y las especies”, comentó Emerson.

Al mapear este continuo de resistencia dinámica, Yanai postula que los investigadores pueden explotar estas características definitorias para desarrollar medicamentos específicos para estados de resistencia particulares. “La gran y nueva frontera de cómo se adaptan no son las mutaciones, sino más bien que [cancer cells] De alguna manera tienen esta capacidad intrínseca de reprogramarse”, dijo Yanai.