Parásitos genéticamente modificados introducen de contrabando terapias en el cerebro

ta barrera hematoencefálica es una membrana protectora crucial que evolucionó para proteger al cerebro de patógenos y sustancias tóxicas que pueden estar presentes en la sangre. También excluye a la gran mayoría de terapias potencialeslo que limita gravemente las opciones de tratamiento para tumores cerebrales, enfermedades neurodegenerativas y trastornos genéticos del sistema nervioso central.¹

Pero algunos patógenos han desarrollado mecanismos para burlar estas defensas. Quizás el invasor más exitoso sea Toxoplasma gondiiun parásito unicelular que establece infecciones crónicas dentro de las neuronas y habita hasta en el 30 por ciento de la población humana.²

En un estudio publicado recientemente en Microbiología de la naturalezaun equipo internacional de investigadores aprovechó estos poderes parásitos para ofrecer macromoléculas terapéuticas no sólo a través de la barrera hematoencefálica, sino también hacia las neuronas.³ En ratones, demostraron que los productos genéticamente modificados toxoplasma secretó una versión funcional de la proteína de unión a metil CpG 2 (MeCP2), una proteína cuyas mutaciones causan el raro trastorno neurológico síndrome de Rett.

“Me gusta el periódico”, dijo Jeroen Saeijun parasitólogo de la Universidad de California en Davis que no participó en el estudio. “Pensé que era una buena prueba de concepto. Obviamente, es [in] la etapa muy temprana”. Si bien Saeij señaló las preocupaciones de seguridad inherentes al uso de un patógeno potencial como vehículo de distribución, también reconoció los beneficios de este enfoque. “Cruzar la barrera hematoencefálica no es tan fácil; Muchos medicamentos o terapias tienen dificultades para llegar al cerebro. Y toxoplasma entra naturalmente al cerebro, lo cual es una gran ventaja”.

Como estudiante de posgrado en neurociencia en la Universidad de Tel Aviv, coautor del estudio Shahar Brachaahora en el Instituto Tecnológico de Massachusetts, aprendió todo sobre la dificultad de administrar medicamentos al cerebro. Entonces, cuando se encontró con una investigación sobre toxoplasmavio una oportunidad donde la mayoría de los demás sólo habían visto un patógeno oportunista: tal vez este parásito dirigido al cerebro podría diseñarse para producir terapias una vez que llegara a su destino.

“Al principio era una idea loca”, admite Bracha. Pero cuanto más leía, más le parecía posible. “La idea de intentar resolver problemas de bioingeniería adentrándonos en la naturaleza y tratando de encontrar un lugar donde la evolución ya haya desarrollado una solución, en lugar de intentar diseñar cosas desde cero, es una idea que me inspiró mucho”, dijo.

toxoplasma Parecía poseer ya la mayoría de las cualidades necesarias para las terapias dirigidas al cerebro: podía evadir el sistema inmunológico del huésped, cruzar la barrera hematoencefálica, propagarse por el cerebro con un daño mínimo, ingresar a las neuronas y secretar proteínas en las células del huésped.

En primer lugar, los investigadores buscaron en la literatura proteínas relacionadas con trastornos neurológicos humanos, para los cuales había evidencia preclínica de que incluso la restauración parcial de la proteína era beneficiosa. Se les ocurrieron varias proteínas candidatas que podrían funcionar como terapias potenciales. Sin embargo, necesitaban descubrir cómo expresar estas proteínas en un toxoplasma orgánulo secretor llamado gránulo denso, que es uno de los tres sistemas de secreción presentes en el parásito. Este orgánulo es responsable de secretar proteínas durante la etapa de infección crónica, cuando toxoplasma está alojado de forma segura en una vacuola dentro de la neurona huésped. Los investigadores diseñaron toxoplasma para producir diferentes proteínas candidatas, cada una de las cuales se fusionó con GRA16, una proteína que, una vez secretada por el gránulo denso, viaja al núcleo de la célula huésped.

De las muchas proteínas terapéuticas en las que diseñaron toxoplasmasólo unos pocos, incluidos MeCP2 y el factor de transcripción EB, que pueden ayudar a contrarrestar la neurodegeneración, lograron viajar con GRA16 en el núcleo de la célula huésped. Sin embargo, una cosa era demostrar que este Frankenstein de una proteína podría llegar al núcleo huésped y otra muy distinta demostrar que sería funcional cuando llegara.

Bracha y sus colegas introdujeron el parásito diseñado en células cerebrales humanas in vitro y descubrieron que la proteína GRA16-MeCP2 se unía al ADN metilado de una manera similar al MeCP2 normal. Además, la proteína de fusión alteró la expresión genética en los organoides del cerebro humano, lo que sugiere, aunque no lo prueba de manera concluyente, que MeCP2 funcionaba normalmente incluso cuando estaba unido a GRA16. Los investigadores demostraron que estos ajustes genómicos no habían interferido con toxoplasmaEl talento característico de: cuando se inyectaron periféricamente en ratones, los parásitos que portaban la proteína de fusión aún podían llegar al cerebro.

Sin embargo, el trabajo de los científicos apenas comienza. “Es importante destacar que se trata de una prueba de concepto para una idea muy nueva”, afirmó Bracha. “Definitivamente es necesario mejorar el perfil de seguridad de este tipo de vectores mediante la atenuación del parásito. Eso es algo que se ha hecho con otros productos biológicos. Con las terapias genéticas virales, se han realizado décadas de investigación para atenuarlas y optimizarlas para su administración”.

Saeij señaló que toxoplasma Sin embargo, puede ser especialmente complicado atenuarlo. “La mayoría de las investigaciones han demostrado que toxoplasma las cepas que son menos virulentas… tienen problemas para llegar al cerebro, porque normalmente son destruidas por el sistema inmunológico. Entonces, es un poco como un callejón sin salida: si quieres hacer toxoplasma menos virulento y menos peligroso, probablemente también tendrá menos capacidad de ingresar al cerebro”.

Los investigadores todavía creen que es posible atenuar toxoplasma de otras maneras y Bracha dijo que el coautor del estudio lila sheinerparasitólogo de la Universidad de Glasgow, está explorando actualmente posibles soluciones. Una opción es diseñar la auxotrofia para que un organismo no pueda proliferar en ausencia de un compuesto necesario para su crecimiento. También están explorando formas de diseñar interruptores genéticos para la eliminación bajo demanda. Si los investigadores son, de hecho, capaces de lograr esta atenuación, estarán en camino de transformar toxoplasma de patógeno a aliado en la lucha contra las enfermedades neurológicas.

Divulgación de conflictos de intereses: Shahar Bracha es coinventor en una solicitud de patente relacionado con este trabajo y asesor científico de Epeius Pharma Ltd.