El tiempo cura todas las heridas: sondeando las lesiones cutáneas con biología espacial
Introducción
La piel proporciona una barrera fundamental que protege los tejidos y órganos internos de un organismo del daño físico, la infección y la desecación.1 La piel de los mamíferos contiene dos capas distintas: la epidermis y la dermis. La epidermis está compuesta principalmente por queratinocitos, que se diferencian terminalmente y se cornifican a medida que migran hacia el ambiente externo.2 El cuerpo repone estas células a través de células madre epidérmicas (EpSC) en la capa basal de la epidermis. La dermis está enriquecida en proteínas de la matriz extracelular (MEC), fibroblastos, vasos sanguíneos y células inmunitarias.
Tras una lesión, muchos tipos de células colaboran para curar la herida y reparar la barrera. Este proceso dinámico suele dividirse en cuatro fases: formación de coágulo, inflamación, proliferacióny remodelación.1 Después del daño a la piel, las plaquetas se activan y sellan la herida formando un coágulo de fibrina. Posteriormente, las células inmunitarias residentes en los tejidos y derivadas de la circulación, como los macrófagos y los neutrófilos, se infiltran en el lecho de la herida para eliminar cualquier microbio invasor o células huésped apoptóticas.2 Después de varios días, las EpSC y los fibroblastos proliferan, se diferencian y migran al sitio de la lesión para regenerar la epidermis y depositar nuevos componentes de la ECM, respectivamente. Semanas después, el cuerpo intenta restaurar la estructura de la piel a su estado previo a la lesión reduciendo la densidad de células en el sitio y remodelando la ECM.3 Sin embargo, estas acciones en última instancia generan tejido cicatricial.
Explorando la curación de heridas con biología espacial
Las técnicas de biología espacial permiten a los científicos caracterizar el genoma, transcriptoma, proteoma, epigenoma o metaboloma de una población celular manteniendo al mismo tiempo el contexto espacial de las células dentro del tejido.4 Estos métodos mejoran su comprensión de la diversidad celular, las interacciones y las funciones que ocurren durante procesos biológicos complejos. Recientemente, los investigadores han examinado la cicatrización de heridas utilizando enfoques proteómicos y transcriptómicos espaciales.
Células T y queratinocitos
La herida abierta es un microambiente hostil que presenta bajos niveles de oxígeno y nutrientes, pero altas concentraciones de especies reactivas de oxígeno y restos celulares.5 Originalmente, los científicos pensaron que las células epiteliales podían detectar directamente la falta de oxígeno y responder activando el factor de transcripción inducible por hipoxia 1α (HIF1α) para inducir la curación de heridas. Sin embargo, resultados recientes han desafiado esta hipótesis de larga data. Utilizando transcriptómica unicelular y espacial y ensayos funcionales, los investigadores determinaron que el receptor huérfano γt relacionado con el ácido retinoico residente en la piel+ (RORγt+) Las células T γδ secretan interleucina-17A (IL-17A).5 Esta citocina activa la vía de señalización HIF1α en los queratinocitos del borde de la herida para impulsar su migración hacia el lecho de la herida y promover la reepitelización.
EpSC y ECM
Las proteínas de la ECM especializadas en la membrana basal (BM) unen físicamente las EpSC y los queratinocitos basales con la dermis que se encuentra debajo.6 Esta interacción mantiene la homeostasis en la piel y regula las EpSC durante la cicatrización de heridas, pero los investigadores saben poco sobre el mecanismo subyacente a estos procesos. Mediante el empleo de un flujo de trabajo de proteómica espacial, que combinaba descelularización de tejidos, microdisección por captura láser y espectrometría de masas, los científicos analizaron el proteoma de la piel humana sana y las lesiones cutáneas de pacientes con sífilis secundaria (SS).6 Observaron niveles reducidos de proteína ECM, como la inducida por el factor de crecimiento transformante β (TGFBI), en la zona alrededor de la MO de las muestras SS en comparación con las muestras de control. Además, demostraron que esta glicoproteína de la ECM aumenta la proliferación de EpSC y mejora la cicatrización de heridas, lo que sugiere que el TGFBI regula la función de EpSC.
Diversidad de fibroblastos
Los fibroblastos responden a la lesión tisular produciendo y secretando proteínas de la MEC para formar tejido cicatricial en el sitio de la herida.7 Sin embargo, los científicos necesitan comprender mejor los fibroblastos durante la cicatrización de heridas para comenzar a desarrollar terapias que puedan estimular la regeneración del tejido en lugar de la remodelación fibrótica. Utilizando transcriptómica unicelular y espacial y epigenómica unicelular, los investigadores analizaron fibroblastos residentes en tejidos implicados en la reparación de la piel espacial y temporalmente.7 Detectaron cuatro subpoblaciones durante el período de curación de dos semanas: fibroblastos mecanofibróticos, respondedores activados, proliferadores y remodeladores. Estas subpoblaciones tienen diferentes perfiles transcripcionales y siguen diversas trayectorias en términos de migración, diferenciación y proliferación. Durante la etapa de inflamación, un subconjunto de células mecanofibróticas se diferencian a medida que migran desde la herida externa hasta el borde de la herida y forman la subpoblación de respuesta activada. Más adelante en la fase de proliferación, las señales de mecanotransducción inducen que algunos de los fibroblastos mecanofibróticos se desplacen al centro de la herida y se diferencien en fibroblastos proliferadores. Simultáneamente, emerge en la región dérmica profunda una subpoblación de fibroblastos en remodelación, también derivada de las células mecanofibróticas.
[References]
1. Peña OA, Martin P. Mecanismos celulares y moleculares de cicatrización de heridas cutáneas. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25(8):599-616.
2. Boothby IC, et al. Células T reguladoras en lesiones cutáneas: en la encrucijada de la tolerancia y la reparación de tejidos. ciencia inmunol. 2020;5(47):eaaz9631.
3. Schultz GS, et al. Principios de cicatrización de heridas. En: Mecanismos de la enfermedad vascular: un libro de referencia para especialistas vasculares. Prensa de la Universidad de Adelaida; 2011.
4. Bressan D, et al. El amanecer de las ómicas espaciales. Ciencia. 2023;381(6657):eabq4964.
5. Konieczny P, et al. La interleucina-17 gobierna la adaptación hipóxica del epitelio lesionado. Ciencia. 2022;377(6602):eabg9302.
6. Li J, et al. El mapa proteómico resuelto espacialmente muestra que la matriz extracelular regula el crecimiento epidérmico. comuna nacional. 2022;13:4012.
7. Foster DS, et al. La multiómica espacial integrada revela el destino de los fibroblastos durante la reparación del tejido. PNAS. 2021;118(41):e2110025118.