METROLos microbiólogos han estudiado los mecanismos de defensa bacteriana contra los fagos durante décadas. Pero hasta hace menos de una década, sólo se conocían unos pocos sistemas inmunológicos bacterianos: mecanismos de suicidio inducido, modificación-de-restriccióny CRISPR-Cas sistemas.^1-3

En 2018, microbiólogo Rotem Sorek y sus colegas del Instituto Weizmann reveló que los mecanismos de defensa antifagos bacterianos son mucho más diversos de lo que se pensaba originalmente.⁴ Desde entonces, el equipo de Sorek y otros han descubierto una serie de nuevos sistemas inmunológicos bacterianos, incluido el sistema Bil (un componente principal del sistema es la proteína Bil).⁵ A continuación, Sorek quiso comprender cómo funciona el sistema Bil.

En un reciente estudiar en NaturalezaSorek y sus colegas demostraron que las bacterias pueden utilizar este sistema para unir covalentemente la proteína bacteriana Bil a la proteína de pico de la cola de un fago infectante, que es crucial para el ensamblaje de la cola de sus progenies y la infección de nuevas células huésped.⁶ Los investigadores notaron que la presencia de Bil en bacterias infectadas con fagos resultó en la producción de progenies de fagos que no tenían cola o estaban completamente ensambladas pero eran menos infecciosas, protegiendo al resto de la población bacteriana.

El sistema Bil es mecánicamente similar a vías de ubiquitina porque implica la unión covalente de proteínas similares a la ubiquitina (Ubl) mediante enzimas conjugadoras de ubiquitina.⁷ El interés de Sorek en la proteína Bil se despertó por primera vez debido a su similitud estructural con el gen 15 estimulado por interferón (ISG15), una Ubl humana, de ahí su nombre (bacteriana tipo ISG15, o Bil para abreviar).⁸ En los humanos, ISG15 es parte de una vía de defensa antiviral innata que se sabe que protege contra el VIH y la influenza, aunque su mecanismo no se comprende bien.

“Se ha demostrado que muchos de estos sistemas bacterianos son el origen evolutivo de diferentes sistemas inmunológicos humanos”, afirmó el microbiólogo. Jens Hörex becario postdoctoral en el laboratorio de Sorek y coautor del estudio. «Pensamos que si descubrimos cómo funciona en las bacterias, también podríamos avanzar un poco en el campo humano».

Kevin Corbettun biólogo estructural de la Universidad de California en San Diego que no participó en el estudio, dijo que Bil parece realmente parecerse a la maquinaria de ubiquitinación eucariota. Corbett y su grupo publicaron simultáneamente un papel sobre los detalles estructurales y moleculares del sistema Bil en el mismo número de Naturaleza.⁹

«Esta es la primera vez que se ha demostrado que las bacterias realizan la conjugación de proteínas utilizando maquinaria como esta, particularmente una proteína similar a la ubiquitina», dijo Corbett.

Para comprender cómo funciona Bil, el equipo de Sorek comparó la progenie de fagos de bacterias infectadas con y sin el sistema. Realizaron una centrifugación en gradiente de densidad para separar los fagos de los lisados ​​bacterianos y descubrieron que las bacterias que expresaban Bil producían una banda de mayor densidad en el gradiente. Cuando los científicos aislaron la banda de mayor densidad y la observaron bajo un microscopio electrónico de transmisión, se sorprendieron al ver fagos sin cola. El equipo cree que la mayor densidad flotante podría explicarse por la mayor relación ADN-proteína en los fagos sin cola.

Si bien no todas las progenies de fagos terminan sin cola, Sorek y su equipo demostraron que incluso las progenies completamente ensambladas mostraban una capacidad reducida de infectar otras células. Al realizar espectrometría de masas por inmunoprecipitación, los autores demostraron que Bil está conjugado específicamente con la proteína de pico en la punta de la cola del fago. Hör dijo que la conjugación de Bil con la proteína de pico probablemente inhibe la interacción entre el fago y su receptor de entrada en nuevas células huésped, lo que podría explicar por qué algunas de las progenies con cola no pueden infectar.

Hör mencionó que algunos fagos tienen dominios enzimáticos en sus colas que podrían revertir reacciones de conjugación de Ubl como la realizada por Bil. «Una pregunta importante que no respondimos en nuestro estudio es cómo los fagos pueden superar la defensa bacteriana del sistema Bil», dijo.