ohna fresca tarde de marzo de 2009 en Ontario, cuando el invierno se convertía en primavera, Marcos Tarnopolsky y su equipo de la Universidad McMaster se sentaron alrededor de una mesa para su reunión semanal de laboratorio. El tema fue el foco de su investigación grupal: la fisiología del ejercicio.
“Me ha interesado el ejercicio porque soy atleta”, dijo Tarnopolsky, quien ha competido internacionalmente en deportes como carreras de aventuras, esquí de orientación y triatlón de invierno. “Y como neurólogo que trata a niños y adultos con distrofia muscular o enfermedad mitocondrial, siempre me ha interesado mucho saber cómo el ejercicio podría aportar beneficios”.
En la reunión de laboratorio, mientras Tarnopolsky y su equipo discutían las diversas moléculas secretadas por diferentes tejidos (miocinas de los músculos y adipocinas del tejido graso) que ayudan en parte a mediar los efectos del ejercicio, Tarnopolsky tuvo una idea.
“Dije, caray, ya sabes, realmente, no sabemos de dónde vienen. A veces músculo, a veces hígado, a veces grasa”, recuerda Tarnopolsky. “¿Por qué no las llamamos simplemente ‘exerkinas’ para describir de manera más amplia las proteínas, los metabolitos y el microARN que cambian en respuesta al ejercicio y que confieren beneficios sistémicos?”
Hoy en día, los investigadores reconocen ejercicios como una amplia variedad de moléculas de señalización, incluidos péptidos y proteínas, hormonas, metabolitos, lípidos y ácidos nucleicos, liberadas durante el ejercicio.1 Estos compuestos ejercen sus efectos sobre las células diana e impulsan los efectos del ejercicio en todo el cuerpo.
Tarnopolsky y otros expertos creen que descubrir la dinámica global de las exerkinas puede ayudarles a comprender los efectos fisiológicos del ejercicio, como prevenir o retrasar enfermedades y mejorar los resultados clínicos en los pacientes.2 De hecho, utilizando modelos preclínicos y estudios en unos pocos voluntarios humanos, Tarnopolsky y otros han demostrado que las exerquinas pueden ayudar a retrasar el envejecimiento, controlar enfermedades metabólicas como la diabetes y la obesidad, reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares y mejorar la cognición.
Aunque el equipo acuñó el término exerkine en 2009 y por primera vez publicado En 2016, los científicos habían reconocido desde hacía tiempo que los factores humorales circulantes median los beneficios del ejercicio, al menos en parte.3
“Se pensaba que la primera exerquina era el lactato”, dijo Lisa Chowendocrinólogo que estudia el efecto del ejercicio sobre los trastornos metabólicos en la Universidad de Minnesota.
El músculo esquelético como tejido secretor de exerquinas
Hace más de un siglo, los científicos descubrieron que los músculos de animales exhaustos, incluidos mamíferos, avesy anfibios lactato secretado.4,5 Aunque inicialmente se pensó que era un desperdicio metabólico, los investigadores han demostrado que lactato inducido por el ejercicio puede conferir beneficios sistémicos.6
Dado que los músculos desempeñan un papel importante en el ejercicio, los científicos plantearon la hipótesis de que los factores secretados por los músculos (mioquinas) formaban la base molecular de los cambios inducidos por el ejercicio. En 2000, los investigadores midieron los niveles de citocinas en plasma en voluntarios que hacían ejercicio y descubrieron que los músculos en contracción secretaban interleucina-6 (IL-6), identificándola como la primera miocina.7 “Desde entonces ha habido una explosión de exerkines”, señaló Chow.
Ante el creciente interés en este campo, los científicos intentaron investigar las moléculas que subyacen a los efectos del ejercicio. Utilizaron modelos de ratón y un pequeño número de participantes humanos para identificar exerquinas, los tejidos que las secretan y las células a las que se dirigen. Utilizando estos enfoques, varios grupos de investigación demostraron de forma independiente que el ejercicio desencadena cambios moleculares y celulares (como niveles alterados de calcio, cambios en el pH e hipoxia) en los tejidos.2 Esto provoca una cascada de eventos que eventualmente resulta en que los tejidos liberen exerquinas, que actúan sobre distintas células diana.
Las exerquinas actúan sobre las células de su origen, las cercanas y las distantes
Algunas exercinas actúan de forma autocrina sobre los tejidos que las secretan. Por ejemplo, cuando los investigadores investigaron el papel de algunas exercinas derivadas de los músculos como IL-6 y apelín Utilizando modelos de ratón, descubrieron que estas moléculas mejoran el metabolismo, promueven la biogénesis mitocondrial o actúan sobre las células madre para mejorar la función muscular.8,9
Poco después de establecer la IL-6 como mioquina, el grupo que hizo este descubrimiento la inyectó en humanos para determinar su modo de acción. Sus estudios revelaron su efecto paracrino (en las células que rodean el tejido de origen) a medida que aumentaba degradación de lípidos en el tejido adiposo.10 Casi al mismo tiempo, otros grupos de investigación demostraron que otras exercinas tienen un efecto paracrino en los tejidos cercanos.
Además de las funciones autocrinas y paracrinas, los investigadores han descubierto que las exerquinas también pueden actuar sobre órganos distantes. Durante sus estudios, Tarnopolsky y su equipo observaron que las personas que hacían ejercicio tenían mejor piel que aquellas con hábitos sedentarios. Obtuvieron biopsias de voluntarios para investigar el mecanismo molecular detrás de esto. “Cuando hacías la biopsia de piel con el puñetazo en los deportistas, era crujiente [like] una manzana, como si se sintiera firme”, recordó Tarnopolsky. “[While] en las personas sedentarias, la aguja de la biopsia se retorcía y giraba porque la dermis no estaba muy intacta”.
Para investigar el mecanismo molecular subyacente a la salud de la piel en los atletas, el equipo extrajo sangre de los dos grupos de personas. Descubrieron que el ejercicio inducía la secreción de IL-15 de los músculos.11 Cuando trataron fibroblastos de la piel con esta exercina, observaron un aumento en la biogénesis mitocondrial, lo que mejoró la salud general del tejido.
La piel no es el único tejido distante sobre el que actúan las exercinas derivadas de los músculos. Experimentos recientes con modelos animales revelaron que exercinas como irisina Impulsar los beneficios cognitivos del ejercicio al actuar sobre las células del sistema nervioso.12
El hígado, los huesos y los tejidos grasos también secretan exerquinas
A medida que crecía el interés en este campo, los estudios en humanos, modelos de ratón y células cultivadas proporcionaron información importante sobre estas moléculas: otros tejidos además de los músculos secretan exerquinas.
Estudios independientes revelaron que tejidos como el hígado, el tejido adiposo, los huesos y el cerebro secretan moléculas en respuesta al ejercicio. Al profundizar en los efectos de estas moléculas, los investigadores descubrieron que las exercinas actúan en una variedad de tejidos, incluidos el hígado, el intestino, el corazón y sistemas de órganos como el sistema nervioso, endocrino e inmunológico.1
Estos descubrimientos resaltan que múltiples sistemas de órganos producen exerquinas y están influenciados por ellas, lo que puede contribuir a la respuesta altamente variable al ejercicio. Las exerquinas, al menos en parte, median en esta inmensamente compleja interacción entre órganos, que en última instancia conduce a los efectos sistémicos del ejercicio.
Exerkines en la Clínica y la Salud Humana
Comprender el papel de las exerquinas puede proporcionar claridad sobre qué impulsa los beneficios generales del ejercicio para la salud. Además de esto, Chow cree que el perfilado de exerquinas en las personas puede proporcionar un enfoque de medicina personalizada para el ejercicio. “Sabemos que las personas tienen una capacidad de respuesta diferente al ejercicio”, dijo. Si bien algunas personas se benefician de un forma particular de ejercicioes posible que no tenga ningún efecto en los demás.13 Comprender de qué exerkines se beneficiarán las personas puede ayudar a los médicos a adaptar los programas de entrenamiento en consecuencia o predecir el resultado de practicar una forma de ejercicio en particular, dijo.
A medida que los investigadores destacan cada vez más el papel de las exerquinas y sus efectos biológicos, la gente se pregunta si estas moléculas podrían aprovecharse para imitar los beneficios del ejercicio en los individuos. Sin embargo, Tarnopolsky no cree que esto sea factible.
A diferencia de las terapias farmacológicas, los efectos del ejercicio no se limitan a un objetivo específico, por lo que identificar una molécula potencialmente útil no es realista, anotó. “Para imitar el ejercicio, no creo que una sola molécula sea suficiente. No es IL-15, no es IL-6, no es apelina, no es irisina, es todo junto en el contexto del ejercicio”.
Aunque esto puede ser valioso para las personas que tienen una capacidad de ejercicio limitada o para aquellos con enfermedades, Tarnopolsky cree que “hacer ejercicio en una pastilla” es un mito. La naturaleza ha seleccionado el ejercicio para conferir una ventaja biológica y tratar de capturar los beneficios del ejercicio en una sola molécula iría en contra de millones de años de evolución, afirmó. “Creo que te va a resultar difícil superarlo”.
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