Cada semana, el neurólogo Victor Sung ve a las personas con la enfermedad de Huntington, un trastorno neurodegenerativo raro y devastador, en su clínica en la Universidad de Alabama en Birmingham. Pero el miércoles pasado fue un día diferente a cualquier otro.
“Lloré con cada paciente”, dice Sung. “Era una locura que, para los pacientes y las familias, casi no se sienten reales”. Ese día, los resultados de los importantes ensayos clínicos de la fase 1/2 finalmente se han liberado: un fármaco experimental de terapia génica fue el primer tratamiento que se mostró para retrasar la progresión de la enfermedad de Huntington.
El tratamiento, conocido como AMT-130, se administra profundamente en el cerebro durante una cirugía de ocho a 10 horas. Las pruebas eran pequeñas; Los resultados de seguimiento de tres años se basaron en solo 24 participantes que recibieron el tratamiento. Estos resultados mostraron una progresión del 75 por ciento más lenta de la enfermedad entre los pacientes tratados que la de los participantes de control externo que no recibieron el tratamiento, según el desarrollador de la nueva terapia Uniqure, que registró los resultados antes de su revisión por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). La compañía espera recibir la aprobación acelerada de la FDA, lo que podría permitir que el medicamento sea aprobado a fines de 2026 sin la necesidad de ensayos de fase 3, según un portavoz de Uniqure.
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Debido a que la terapia todavía está en ensayos clínicos, aún no está aprobado o disponible para un uso más amplio. Los pacientes que Sung vio el miércoles pasado no lo habían recibido y probablemente no podrán hacerlo pronto. Pero este éxito temprano ha dado a la comunidad de enfermedades de Huntington midió la esperanza después de años de decepciones.
“Hemos tenido tantos fracasos, y ha habido mucha angustia durante muchos años en esta comunidad”, dice Sung. “Entonces, tener algo que al menos realmente parece tener [an] El impacto es realmente significativo “.
Otros investigadores también elogiaron el desarrollo. “Esta es una comunidad que ha estado esperando tanto tiempo para algún tipo de avance”, dice Rachel Harding, toxicóloga de la Universidad de Toronto, que ayuda a desarrollar terapias que se dirigen a la causa de la enfermedad de Huntington y no participaron en los ensayos de UniQure. “Esta noticia realmente ha impulsado las expectativas de todos sobre lo que podría ser posible”.
Una causa “simple”
Cuando alguien es diagnosticado con la enfermedad de Huntington, sus opciones de tratamiento son limitadas. Los médicos pueden ofrecer a los pacientes medicamentos para tratar sus síntomas, como reducir la corea (movimientos musculares involuntarios e impredecibles) y depresión. Pero hasta ahora, nada podría ralentizar o detener la progresión de la enfermedad en sí. Las personas generalmente exhiben sus primeros síntomas entre las edades de 30 y 50 y pueden esperar vivir otros 10 a 30 años después de eso. Debido a que el gen que causa las carreras de Huntington en las familias, las personas afectadas por la enfermedad a menudo han visto a muchos seres queridos luchar y morir de él también.
De alguna manera, la enfermedad de Huntington parece que debería ser la condición neurodegenerativa más fácil de tratar. A diferencia de los de Parkinson y el Alzheimer, los científicos saben exactamente qué causa la de Huntington: una mutación del gen HTT en el que se repite una secuencia de ADN de tres letras corta muchas veces, lo que hace que produzca una versión defectuosa de la proteína Huntingtin. Estas proteínas defectuosas se acumulan en una estructura cerebral profunda llamada cuerpo estriado y causan síntomas como movimientos incontrolables, espasmos musculares y deterioro cognitivo que empeoran con el tiempo.
Aunque la causa de Huntington es una simple mutación genética, evitar que la mutación resulte en enfermedad es un desafío. Los investigadores se han centrado tradicionalmente en los tratamientos que pueden reducir los niveles de proteína de caza anormal en el cerebro. Durante años, los tratamientos más prometedores fueron los oligonucleótidos antisentido (ASOS), que se administran por inyecciones recurrentes en el líquido cefalorraquídeo de un paciente. Estas drogas contienen pequeñas piezas de material genético que se unen y “silencian” las moléculas de ARN mensajero que llevan instrucciones para construir la proteína de caztina mutante.
Pero en 2021, los ensayos clínicos de tres ASO se detuvieron abruptamente. Se detuvo un ensayo de fase 3 de un medicamento producido por Roche llamado Tominersen porque la condición de los participantes en el grupo de tratamiento del ensayo no era mejor que la de los que recibieron un placebo. En algunos casos, parecía empeorar los síntomas, un resultado que un neurólogo llamado “el resultado más triste posible” para un medicamento que tantos en la comunidad de Huntington habían visto sus esperanzas.
Si bien este desarrollo fue devastador en ese momento, Sung lo ve como una parte inevitable del proceso científico. “Si una tecnología es completamente nueva, todavía necesitamos probarla. Y con cada falla, aprendemos algo”, dice. Los desarrolladores de nuevas terapias dirigidas a genes a menudo intentan abordar la enfermedad de Huntington primero debido a su causa genética directa, lo que significa que es el sitio de fracaso e innovación. “A veces la primera generación de la cosa no funciona, y nos movemos hacia la siguiente”, dice.
El nuevo tratamiento
A diferencia de ASOS, el nuevo fármaco de terapia génica AMT-130 es un tratamiento único, pero también implica una cirugía cerebral larga e invasiva. Los médicos insertan catéteres en partes profundas del cerebro, donde pueden administrar el derecho de drogas AMT-130 a las neuronas en el cuerpo estriado que producen la proteína de caza de caza anormal. El medicamento se transporta a través de “transbordadores” llamados virus adenoasociados, noinfecciosas conchas virales que se pueden empaquetar con material genético. Esta carga útil genética entra en neuronas, donde produce continuamente pequeñas piezas de código genético llamado microARN. Estos microARN se dirigen específicamente y degradan el ARN mensajero que transporta las instrucciones para construir más proteína de cuntingtina, lo que reduce la cantidad de proteína de huntingtina en la célula.
Tres años después de que los participantes recibieran el tratamiento, su enfermedad había progresado un 75 por ciento más lentamente en comparación con las personas en el grupo de control. Los resultados combinados de los participantes midieron la progresión de la enfermedad en muchas pruebas que miden su funcionamiento motor y cognitivo. “75 por ciento de descripción de la enfermedad, eso es mejor de lo que hubiéramos esperado”, dice Sung.
El tratamiento se probó en pacientes a quienes se les administró una dosis alta o una dosis baja del fármaco. Sus resultados se compararon con la progresión de la enfermedad entre una base de datos de participantes de control coincidentes que se ha construido a través del arduo trabajo de la comunidad de enfermedades de Huntington, explica Harding. (Debido a la naturaleza invasiva de la cirugía, no se consideró ético dar una versión placebo de la droga, pero generalmente se cree que tres años es un tiempo inverosímil para un efecto placebo para persistir, dice Sung).
Tres de los participantes que recibieron altas dosis de AMT-130 experimentaron graves efectos secundarios neurológicos, como hinchazón y dolor de cabeza severo. El juicio se detuvo en agosto de 2022, pero se reanudó después de que los participantes se recuperaron y se revisaron los datos. Desde entonces, no se han informado eventos adversos graves. La mayoría de los eventos adversos estaban relacionados con la cirugía inicial, dijo Uniqure, y todos los que finalmente resolvieron.
¿Quién recibirá el tratamiento?
A continuación, la FDA revisará los resultados del estudio de fase 1/2, y Uniqure planea solicitar la aprobación acelerada, un proceso acelerado de aprobación de la FDA para tratamientos que abordan afecciones graves o satisfacen una necesidad médica no satisfecha. Si esto se otorga, la compañía espera que la aprobación pueda llegar a fines de 2026, dijo un portavoz. Esto renunciaría a la necesidad de un estudio de fase 3 más grande, aunque se pueden hacer otros ensayos para confirmar la eficacia del tratamiento.
No está claro en esta etapa cuánto costaría el tratamiento o cómo se pagaría, aunque seguramente será muy costoso, dicen los expertos. Esto, además de la naturaleza invasiva del tratamiento, significa que probablemente no estará disponible para la mayoría de las personas de todo el mundo que tienen Huntington o llevan el gen HTT defectuoso. Incluso si el medicamento gana la aprobación de la FDA, “esta no es una terapia que estará disponible para todos” con esta enfermedad, dice Harding, quien también es editor en jefe de HDBuzz, un sitio de noticias de la enfermedad de Huntington que rastrea los desarrollos de la investigación para la comunidad. Pero “lo que hace es darnos la esperanza de que quizás la reducción de Huntington sea una estrategia terapéutica realmente viable”.
Otras terapias para reducir la caza de huntingtinas están actualmente en desarrollo, y algunas están en ensayos clínicos. Sky-0515 de Skyhawk Therapeutics se encuentra actualmente en los ensayos clínicos de fase 2/3, y Novartis planea desarrollar ensayos de fase 3 de PTC-518, ahora llamados Votoplam. Ambos son tomados por píldora. Tominersen de Roche está de vuelta en los ensayos con un grupo más restringido de personas que pueden beneficiarse más de la terapia, y otro ASO llamado WVE-003 de Wave Life Sciences pronto puede estar ingresando a los ensayos de la Fase 2/3. Ambas drogas se entregan a través de un grifo espinal.
Junto con los resultados de AMT-130, este campo competitivo trae Harding Hope. “No creo que los demás no hayan tenido éxito. Es solo que aún no han tenido éxito”, dice, y si lo hacen, podrían permitir que aún más personas accedan al tratamiento.