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El sistema inmune humano es la línea principal de defensa de nuestro cuerpo contra los microbios dañinos, los virus y otros invasores, pero esa línea de defensa a veces puede correr y atacar células sanas. Esta es la base de muchas enfermedades autoinmunes, desde cáncer hasta artritis reumatoide y diabetes tipo 1. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 fue otorgado a los científicos que realizaron investigaciones fundamentales sobre la tolerancia inmune periférica, un sistema que bombea los frenos del sistema inmune y evita que dañe el cuerpo.
Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi ganaron conjuntamente el premio, que se anunció el lunes en Estocolmo. Sakaguchi es profesor distinguido en el Centro de Investigación de la Frontera de Inmunología en la Universidad de Osaka en Japón. Brunkow ahora es un gerente senior de programas en el Instituto de Biología de Sistemas en Seattle y Ramsdell es asesor científico de Sonoma Bioterapeutics en San Francisco. El Comité Nobel reconoció el cuerpo de trabajo de los premiados por estimular los ensayos clínicos sobre posibles tratamientos nuevos, como las terapias que pueden propagar células inmunes llamadas células T reguladoras que pueden suprimir las respuestas inmunes reactivas exageradas en una enfermedad autoinmune u trasplante de órganos.
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“El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año se relaciona con la forma en que mantenemos nuestro sistema inmunitario bajo control para que podamos luchar contra todos los microbios imaginables y aún así evitar la enfermedad autoinmune”, dijo Marie Wahren-Herlenius, miembro del Comité Nobel de Fisiología o Medicina de 2025, en una conferencia de prensa livida hoy en Stockholm.
“Solo tres personas pueden ser reconocidas por el Premio Nobel, pero hay tantos pioneros que trabajaron en esto”, dice Maria-Luisa Alegre, profesora de medicina en la Universidad de Chicago. Su laboratorio se especializa en respuestas de células T durante el trasplante de órganos. El reconocimiento Nobel “nos da mucho impulso a tratar de desarrollar terapias para el trasplante, así como para la autoinmunidad. Estoy emocionado, realmente, que este es el campo que se ha elegido”.
Alrededor de la década de 1970, los científicos propusieron por primera vez que podría haber una población distinta de células T que pueden suprimir la respuesta inmune. Se pensaba que tales células T, denominadas células T supresoras en ese momento, podrían desbloquear una nueva comprensión del sistema inmune y de la enfermedad autoinmune. Sin embargo, los primeros experimentos que intentan probar la existencia de estas células surgieron con las manos vacías; La teoría fue en última instancia abandonada por ser demasiado franja.
La investigación temprana “actividades identificadas sin comprensión molecular clara”, dice el inmunólogo Jeffrey Bluestone, quien cofundó Sonoma Bioterapeutics junto con el ganador Nobel Ramsdell. “Parte del trabajo era difícil de replicar, por lo que al final de la década, mucha gente era muy escéptica de que tal sistema existiera”.
Años más tarde, Sakaguchi, entonces inmunólogo del Instituto de Investigación del Centro de Cáncer Aichi en Nagoya, Japón, recogió el trabajo en las células T supresoras. “La esperanza básica era descubrir una característica molecular reveladora en la superficie de tales células, un ‘marcador’ por el cual las células T supresoras podrían distinguirse de otras células”, escribió Sakaguchi en un artículo de 2006 para Scientific American que fue coautor por el inmunólogo Zoltan Fehervari, ahora un editor senior en Nature.
Sakaguchi y sus colegas se centraron en el timo, un órgano ubicado en el cofre donde las células T maduran y se les enseña a evitar apuntar a las células sanas. Se supone que el timo elimina las células T defectuosas, pero en ciertas condiciones autoinmunes, estos malos actores pueden volar bajo el radar. En una serie de experimentos en ratones, Sakaguchi encontró que las células T a ayuda de ayuda producidas en el timo (identificadas por la proteína de superficie CD4) no funcionaron de la misma manera. Las células que tenían una nueva proteína de superficie adicional, CD25, parecían necesarias para evitar que el sistema inmune atacara el cuerpo mismo. En experimentos en los que Sakaguchi y sus colegas limpiaron los ratones de las células T con CD25, varios órganos: tirosides, estómago, gónadas, páncreas y glándulas salivales), los exitosos a los ataques de glóbulos blancos y dieron como resultado una “inflamación dramática”, escribieron Sakaguchi y Fehervari en Sigera American.
El descubrimiento de CD25, primero detallado en un artículo clave de 1995 en el Journal of Immunology, ayudó a Sakaguchi a establecer la nueva clase de células T, que denominó células T reguladoras.
“No era un artículo de alto perfil en ese momento. Se estaba conectando, publicando papel tras papel sobre este tema para refinar sus hallazgos”, dice Peter Savage, profesor de patología en la Universidad de Chicago que estudia células T reguladoras. “La idea de las células supresoras había caído en desgracia. Fue Sakaguchi quien, a través de una serie meticulosa de experimentos, siguió esta idea y pudo definir una población de células T CD4 que tenía una actividad supresora realmente potente o actividad de ‘paz’ ‘.
En el estado de Washington, Brunkow y Ramsdell cimentaron aún más el papel de las células T reguladoras en la actividad del sistema inmune a través de varios documentos en 2001 que investigaron las bases genéticas de las células. Los dos científicos fueron investigadores de CellTech Chiroscience, una compañía de biotecnología que se centró en desarrollar terapias de enfermedad autoinmune.
Para averiguar si estas células de paz eran un linaje único de células T o simplemente una población transitoria, Ramsdell y Brunkow estudiaron ratones escasos, una cepa de ratones inesperadamente nacidos con piel escamosa y crujiente y ganglios linfáticos hinchados que vivieron solo unas pocas semanas. Al analizar los genes en ratones sanos y escurrires, el equipo identificó un gen mutante llamado Foxp3 como el gen clave responsable de la autoinmunidad en los ratones enfermos. Más tarde, los investigadores encontraron que las mutaciones en este gen también causaron una enfermedad autoinmune severa, IPEX (abreviatura de desregulación inmune, polindocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado a X), en humanos. Estos hallazgos genéticos sentaron las bases para Sakaguchi e investigadores en otros laboratorios, incluido Alexander Rudensky, quien actualmente dirige el programa de inmunología en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering, para confirmar que Foxp3 controló el desarrollo de células reguladoras T.
“La identificación de este gen, Foxp3, fue el descubrimiento que cambió el campo, porque ahora había una base molecular para la regulación inmune por las células reguladoras y la tolerancia inmune”, dice Bluestone. “Ese fue el momento decisivo a principios de la década de 2000 cuando de repente, esto se volvió real”.
Con estos descubrimientos fundamentales “el campo estaba apagado”, dice Savage. Los hallazgos estimularon a los grupos de investigación y a las empresas a aprovechar estas células para nuevos tratamientos. Según los miembros del Comité Nobel, más de 200 ensayos clínicos sobre terapias que investigan dicha tolerancia inmune periférica están en proceso. El laboratorio de Savage está estudiando la función básica y el desarrollo de las células T reguladoras y tiene un interés particular en el cáncer.
Las células T reguladoras se encuentran muy comúnmente en tumores cancerosos, dice. “Se cree que amortiguan la respuesta inmune antitumoral, por lo que hay mucho interés en deshabilitar o agotar estas células en el contexto de la terapia contra el cáncer”.
Alternativamente, se están desarrollando otras terapias para tratar de poner a funcionar versiones de estas células cultivadas en laboratorio o genéticamente modificadas. Por ejemplo, las células T reguladoras son importantes para aumentar la tolerancia al trasplante de órganos: la capacidad del cuerpo para aceptar el tejido extraño de un donante sin desencadenar una respuesta inmune viciosa. El equipo de Alegre ha demostrado en modelos animales que eliminar las células T reguladoras en el momento del trasplante hace que el cuerpo pierda tolerancia y rechace el órgano. “Hay muchos laboratorios que intentan reforzar esta tolerancia al trasplante o inducirlo de manera más efectiva al expandir estas células T reguladoras … o las células T reguladoras de ingeniería”, dice ella.
Para la expansión, las células pueden tomarse de un receptor de trasplante y copiarse a granel. A medida que crecen, puede hacerlos multiplicarse en respuesta a los antígenos del tejido donante, explica Alegre. Las células T reguladoras pueden reinfundirse en el momento del trasplante o cuando el receptor muestra signos de rechazo de órganos. Otro enfoque lleva a las células T reguladoras y los ingenieros un receptor de antígeno quimérico (CAR). Estas células CAR-T reguladoras pueden expresar anticuerpos que reconocen y se unen específicamente a las células en el órgano trasplantado, suprimiendo la respuesta inmune a él.
“También hay investigaciones sobre ingeniería genética para corregir defectos [in FOXP3]”, Dice ella.” Hay personas que tienen mucha inflamación en la autoinmunidad porque sus células T reguladoras son defectuosas debido a las mutaciones en este regulador maestro “.
Bluestone dice que los investigadores también han estado trabajando durante las últimas dos décadas en una terapia reguladora de células T que podría “cerrar las respuestas autoinmunes no deseadas” para enfermedades como la artritis reumatoide o la diabetes tipo 1.
Sonoma Bioterapeutics está “en la clínica ahora, al igual que una par de otras compañías, tratando de demostrar la eficacia de esta nueva clase de drogas”, dice. “Creo que ahora hay mucha emoción sobre poder aprovechar las células mismas como inmunoterapias o medicamentos que mejorarán la función de estas células”.
El equipo de Sonoma Bioterapeutics está planeando presentar datos de su ensayo clínico de células CAR-T reguladoras en personas con artritis reumatoide en la reunión del Colegio Americano de Reumatología este mes, dice Bluestone.
“Solía pensar que se puede presentar algún tipo de recompensa”, dijo Sakaguchi en una conferencia de prensa el lunes, según Reuters, “si lo que hemos estado haciendo avanzará un poco más y será más beneficioso para las personas en entornos clínicos.