En lo que parece ciencia ficción, los investigadores han utilizado con éxito bacterias como armas para infiltrarse en tumores y entregar cargas genéticas que estimulan el sistema inmunológico directamente a las células cancerosas. La terapia experimental, llamada ACTM-838, redujo los tumores en ratones y evitó que regresaran, incluso cuando los científicos intentaron reinfectar a los animales curados con células cancerosas frescas.
El enfoque explota una peculiaridad biológica peculiar: ciertas bacterias gravitan naturalmente hacia los tumores como las polillas hacia la llama. Los científicos de Actym Therapeutics tomaron una cepa de Salmonella Typhimurium (la bacteria que causa la intoxicación alimentaria) y eliminaron sus características causantes de enfermedades, preservando al mismo tiempo su comportamiento de búsqueda de tumores. Luego lo cargaron con instrucciones genéticas para dos proteínas que activan el sistema inmunológico.
Cuando se inyecta en el torrente sanguíneo, ACTM-838 detecta tumores evitando en gran medida el tejido sano. Una vez dentro, las células inmunitarias llamadas macrófagos engullen a las bacterias, lo que desencadena la liberación de IL-15 y una versión modificada de STING, ambas conocidas por impulsar las respuestas inmunitarias. El resultado: un ataque inmunológico localizado al tumor desde dentro.
De la intoxicación alimentaria a la lucha contra el cáncer
La ingeniería necesaria para realizar este trabajo fue sustancial. Los intentos anteriores de utilizar bacterias como terapias contra el cáncer fracasaron porque el sistema inmunológico generó respuestas tan violentas que los pacientes enfermaron peligrosamente. El equipo de investigación, dirigido por el primer autor Kyle Cron y el autor correspondiente Akshata Udyavar, eliminó los genes que controlan los flagelos (las colas en forma de látigo que las bacterias usan para moverse), modificó el recubrimiento bacteriano para reducir la inflamación y eliminó las enzimas que suprimen las células T.
“STACT es una plataforma bacteriana S. Typhimurium viva atenuada, modular y genéticamente diseñada que permite la localización específica de tejido y la entrega dirigida a células de grandes cargas útiles multiplexadas mediante administración sistémica”.
Las modificaciones dieron sus frutos. En comparación con su cepa original, ACTM-838 produjo niveles significativamente más bajos de moléculas inflamatorias en el torrente sanguíneo mientras mantenía su capacidad para colonizar tumores en concentraciones 1000 veces mayores que en el bazo o el hígado.
En estudios preclínicos, una única dosis intravenosa curó al 50% de los ratones con tumores agresivos de cáncer de mama triple negativo. Cuando los científicos esperaron 30 días y luego inyectaron a esos ratones curados nuevas células cancerosas, entre el 50 y el 70% resistieron los tumores por completo, lo que sugiere que el tratamiento había entrenado sus sistemas inmunológicos para reconocer y destruir el cáncer.
Sinergia con medicamentos existentes
Quizás lo más intrigante para los oncólogos es que ACTM-838 funcionó de manera sinérgica con medicamentos anti-PD1, una clase de inmunoterapia ampliamente prescrita. En ratones cuyos tumores normalmente resisten el tratamiento anti-PD1, la combinación de la terapia bacteriana aumentó las tasas de curación del 20% al 70%.
El mecanismo parece implicar una renovación total del microambiente del tumor. El análisis genético reveló que los tumores tratados mostraron una mayor actividad en genes relacionados con la infiltración y activación de células inmunes, mientras que se suprimieron los genes asociados con la división celular y la reparación del ADN. La citometría de flujo confirmó la llegada de células T que matan tumores y la retirada de las células T reguladoras que normalmente amortiguan las respuestas inmunitarias.
“ACTM-838 mostró una eficacia antitumoral duradera en múltiples modelos de tumores murinos y tuvo sinergia con la terapia anti-PD1 en combinación”.
La secuenciación del ARN unicelular reveló algo aún más matizado: la terapia consistía en reprogramar macrófagos inmunosupresores en células presentadoras de antígenos capaces de enseñar a las células T qué objetivos atacar. Los neutrófilos, a menudo cómplices del crecimiento tumoral, mostraron marcadores que sugerían que habían cambiado de bando.
Las bacterias demostraron ser igualmente hábiles para encontrar tumores metastásicos. En un modelo de ratón de metástasis espontánea de cáncer de mama, ACTM-838 redujo tanto el número de tumores primarios como la formación de metástasis pulmonares. Es importante destacar que las proteínas terapéuticas se detectaron sólo en tumores, no en el torrente sanguíneo ni en órganos sanos, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios sistémicos que han afectado a otras inmunoterapias.
Las características de seguridad incluyen la incapacidad de la bacteria para crecer sin purinas (abundantes en los tumores pero escasas en otros lugares) y la sensibilidad a los antibióticos comunes, lo que proporciona un interruptor de apagado si es necesario. El equipo eliminó los genes de resistencia a los antibióticos eliminando un gen bacteriano esencial del cromosoma y colocándolo en el plásmido terapéutico.
ACTM-838 se está evaluando ahora en un ensayo clínico de Fase I, la primera prueba de seguridad en pacientes con cáncer humano. Si resulta segura, la plataforma podría potencialmente entregar otros genes terapéuticos más allá de la combinación IL-15 y STING, abriendo posibilidades para cargas útiles personalizadas adaptadas a tipos de tumores específicos.
La investigación aparece en la revista Oncotarget, publicada el 6 de octubre de 2025.
Oncotarget: 10.18632/oncotarget.28769
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