Para las personas que nacen con el mayor riesgo genético de padecer la enfermedad de Alzheimer, un pequeño fármaco oral finalmente podría estar retrasando el reloj. En un ensayo de fase III con 325 participantes, el valiltramiprosato (también conocido como ALZ-801) no mejoró significativamente los síntomas en todos los pacientes con Alzheimer temprano. Pero en aquellos que todavía se encuentran en la etapa de deterioro cognitivo leve (DCL), el fármaco pareció reducir el deterioro de la memoria a más de la mitad, al tiempo que desaceleró la contracción del hipocampo del cerebro, el centro de la memoria más devastado por la enfermedad.
Los resultados, publicados en Drugs, provienen del ensayo APOLLOE4, un estudio doble ciego, aleatorizado y de 78 semanas de duración que prueba el valiltramiprosato oral en homocigotos APOE ε4/ε4, que enfrentan un riesgo de Alzheimer de por vida hasta 15 veces mayor que las personas sin la variante. Los investigadores de múltiples centros siguieron a participantes de entre 50 y 80 años que cumplían con los criterios clínicos de enfermedad sintomática temprana, comparando 265 mg de valiltramiprosato dos veces al día con placebo.
Un subgrupo genético se muestra prometedor
Cuando el equipo analizó a todos los participantes juntos, el valiltramiprosato ralentizó el deterioro cognitivo en el ADAS-Cog13 en aproximadamente un 11 por ciento, una diferencia demasiado pequeña para alcanzar significación estadística. Pero entre aquellos con deterioro cognitivo leve, definido por una puntuación del Mini Examen del Estado Mental superior a 26, el efecto saltó al 52 por ciento en ADAS-Cog13, acompañado de una preservación significativa del volumen del hipocampo en la resonancia magnética.
En esos participantes, los beneficios del fármaco se extendieron más allá de la memoria. El subgrupo MCI mostró una desaceleración del 96 por ciento en la Evaluación de discapacidad para la demencia y una tendencia positiva en la Clasificación clínica de la demencia: suma de casillas. Las medidas de la microestructura del tejido mediante imágenes con tensor de difusión por resonancia magnética sugirieron un mejor mantenimiento de la integridad de la materia gris y blanca. Los hallazgos, aunque todavía exploratorios, apuntan hacia una ventana terapéutica temprana antes de que se produzca una neurodegeneración irreversible.
“El valiltramiprosato oral puede proporcionar un perfil beneficio-riesgo favorable y un paradigma de tratamiento simple para homocigotos con deterioro cognitivo leve”, concluyeron los autores.
Los investigadores también encontraron que las mejoras individuales en la cognición se correlacionaban estrechamente con las medidas de imagen de atrofia lenta, lo que sugiere que las señales clínicas no eran ruido estadístico. Este vínculo entre la estructura y la función del cerebro podría fortalecer los argumentos para futuros ensayos confirmatorios dirigidos a pacientes incluso en una etapa más temprana de la trayectoria de la enfermedad.
Protección cerebral sin efectos secundarios peligrosos
El valiltramiprosato actúa impidiendo la formación de oligómeros beta-amiloide tóxicos, una estrategia distinta de los anticuerpos que eliminan las placas amiloides existentes pero que a menudo desencadenan inflamación cerebral y microhemorragias. En APOLLOE4, los pacientes que tomaban valiltramiprosato no experimentaron ningún aumento en las anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide, lo que indica un perfil de seguridad más limpio. Los efectos secundarios más comunes fueron náuseas, vómitos y reducción del apetito, que se produjeron aproximadamente al doble de la tasa observada en el grupo de placebo.
Estos hallazgos de tolerabilidad son importantes porque los portadores de APOE4 son particularmente sensibles a los anticuerpos dirigidos a amiloide, que se han mostrado prometedores y riesgosos en otros ensayos. Por lo tanto, un agente oral seguro podría complementar o incluso reemplazar las terapias intravenosas que requieren un seguimiento intensivo y conllevan costos más altos.
Aun así, los expertos advierten contra la sobreinterpretación. Las mejoras en el MCI fueron nominalmente significativas, lo que significa que no cumplieron con umbrales estrictos para la prueba estadística. Como escribieron la investigadora principal Susan Abushakra y sus colegas, los resultados deben considerarse generadores de hipótesis más que definitivos.
“La población con EA temprana APOE4/4 no mostró una eficacia clínica significativa a las 78 semanas, pero mostró una desaceleración significativa de la atrofia cerebral”, informó el artículo.
Los autores sugieren que los ensayos futuros deberían concentrarse en individuos en las etapas más tempranas detectables de la enfermedad de Alzheimer, donde la cascada molecular aún puede ser reversible. Dada la dosificación oral del fármaco y la falta de edema relacionado con el amiloide, el valiltramiprosato podría convertirse en una opción práctica y de menor riesgo si los datos futuros confirman su eficacia.
Por ahora, el estudio ofrece un raro indicio de optimismo para una población que hace tiempo quedó atrás por la investigación de fármacos contra el Alzheimer. La esperanza es que la desaceleración de la contracción del hipocampo hoy pueda traducirse en recuerdos preservados mañana, especialmente para aquellos cuya genética hace que la prevención parezca casi fuera de su alcance.
Medicamentos: 10.1007/s40265-025-01901-3
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