Los ‘interruptores’ en nuestro ADN que afectan la actividad genética en las células podrían ser cruciales para comprender y posiblemente tratar la enfermedad de Alzheimer, y los investigadores identificaron más de 150 señales de control en células cerebrales especializadas llamadas astrocitos.
Los astrocitos proporcionan un apoyo esencial a un tipo de neurona que normalmente resulta dañada en el Alzheimer. Estas células auxiliares se han relacionado anteriormente con la enfermedad, y las investigaciones han descubierto que los astrocitos no sólo pueden dejar de ser útiles sino también volverse dañinos.
Esta nueva investigación, dirigida por un equipo de la Universidad de Nueva Gales del Sur (UNSW) en Australia, podría proporcionar conocimientos más profundos sobre las razones por las que los astrocitos fallan y permiten que el Alzheimer se arraigue y, potencialmente, sobre cómo llevar a cabo las reparaciones.
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Los nuevos hallazgos involucran secuencias llamadas potenciadores (interruptores que aumentan la expresión genética) e interacciones reguladoras (las señales entre los potenciadores y los genes que controlan).
Los potenciadores se encuentran en la sección no codificante o llamada basura de nuestro ADN: aquí no hay genes reales, pero hay muchos diales y palancas biológicas que controlan los genes.
“Cuando los investigadores buscan cambios genéticos que expliquen enfermedades como la hipertensión, la diabetes -y también trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer- a menudo terminamos con cambios no tanto dentro de los genes sino entre ellos”, dice la bióloga molecular de la UNSW, Irina Voineagu.
Los investigadores utilizaron una herramienta genética llamada CRISPRi que puede silenciar secciones de ADN sin cortarlas permanentemente. La herramienta se puso a trabajar en astrocitos cultivados en el laboratorio, probando la funcionalidad de casi mil regiones del ADN que se cree que albergan potenciadores.
Los potenciadores suelen estar situados lejos de los genes que controlan, lo que dificulta su estudio y catalogación, por lo que es importante poder obtener evidencia directa de conectividad y señalización en todo el genoma.
“Utilizamos CRISPRi para desactivar potenciadores potenciales en los astrocitos y ver si cambiaba la expresión genética”, dice la genetista molecular Nicole Green, de la UNSW. “Y si así fuera, entonces sabríamos que habíamos encontrado un potenciador funcional y entonces podríamos determinar qué gen (o genes) controla”.
“Eso es lo que sucedió con aproximadamente 150 de los potenciadores potenciales que probamos. Y sorprendentemente, una gran fracción de estos potenciadores funcionales controlaban genes implicados en la enfermedad de Alzheimer”.
Una vez identificadas las secuencias potenciales, los sistemas de IA ahora pueden entrenarse para detectar más potenciadores. En el futuro, estos mapas de cableado de ADN deberían ser más fáciles de elaborar y más rápidamente.
“Aún no estamos hablando de terapias, pero no se pueden desarrollar a menos que primero se entienda el diagrama de cableado. Eso es lo que esto nos da: una visión más profunda de los circuitos de control genético en los astrocitos”, dice Voineagu.
Es importante señalar que los potenciadores identificados aquí son específicos de los astrocitos, y se necesitan más experimentos para determinar si estos potenciadores funcionan de la misma manera cuando los astrocitos se vuelven hiperactivos, como lo hacen en el Alzheimer.
El Alzheimer es increíblemente complejo, y los astrocitos que se vuelven locos (y los genes que los regulan) son sólo parte de un panorama mucho más amplio. Sin embargo, este estudio representa otro gran paso adelante en la comprensión de los genes implicados y cómo podrían modificarse para proteger contra la enfermedad de Alzheimer.
La investigación ha sido publicada en Nature Neuroscience.