La enfermedad de Huntington (EH) ha sido durante mucho tiempo imposible de curar, pero una nueva investigación finalmente está brindando nuevas esperanzas.
La EH es una enfermedad cerebral hereditaria y progresiva que afecta el movimiento, la cognición y las emociones. Los médicos suelen diagnosticar la EH cuando las personas muestran problemas claros de movimiento, generalmente entre los 30 y los 50 años de edad, después de lo cual los pacientes viven aproximadamente 15-20 años.
La prevalencia mundial de la EH es de aproximadamente cinco por cada 100.000 personas. Si bien no es tan frecuente como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad comienza mucho antes en la vida, a menudo cuando las personas todavía están trabajando y criando familias.
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Lamentablemente, no existe cura. Pero un par de nuevos artículos de investigación, realizados por nuestro equipo y otros, sugieren que esto puede estar a punto de cambiar.
Las causas de la EH siguieron siendo un misterio durante mucho tiempo desde que se descubrió en el siglo XIX. Pero en 1993, los investigadores descubrieron que la EH es causada por expansiones repetitivas de tres letras del ADN (C, A y G) en el gen Huntingtin (HTT), lo que resulta en la producción de una proteínahuntingtina mutante.
Este gen normalmente tiene una sección que repite las letras CAG una y otra vez. En personas sanas, la repetición es inferior a 35. Las longitudes de repetición superiores a 39 provocarán EH. Cuantas más repeticiones tenga, más temprano suelen aparecer los síntomas.
Además de la longitud CAG heredada, esta secuencia tiende a expandirse continuamente en ciertas células durante la vida de una persona, lo que se conoce como expansión somática.
En aquel momento, en 1993, el descubrimiento generó gran revuelo. En primer lugar, se podría identificar qué familiares de una familia con antecedentes de la enfermedad la desarrollarían.
Aquellos de nosotros que trabajábamos en clínicas de EH en ese momento estábamos muy preocupados por los problemas éticos y de salud mental que esto también planteaba. Por ejemplo, había una gran necesidad de asesoramiento.
En segundo lugar, se pensó, un tanto erróneamente, que muy pronto habría un tratamiento.
Muchos estudios han investigado a personas con la expansión del gen de la EH 15 años antes del inicio, y algunos incluso hasta 25 años antes del inicio. Incluso antes de la aparición de problemas de movimiento, se han encontrado cambios en la cognición, el estado de ánimo y el cerebro.
En particular, los cambios cerebrales comienzan en una parte llamada cuerpo estriado, que ayuda a controlar el movimiento. Aquí, ciertas células nerviosas (llamadas neuronas espinosas medias GABAérgicas) mueren. A medida que la EH empeora, el daño se extiende a otras áreas, como la corteza, que es importante para la cognición, y la materia blanca, que conecta las regiones del cerebro.
Progreso por fin
Sólo recientemente los investigadores clínicos Sarah Tabrizi y Edward Wild del University College London han obtenido algunos resultados prometedores en el tratamiento de la EH.
Aunque la investigación aún está esperando ser revisada por pares y publicada, los resultados fueron informados en un comunicado de prensa por uniQure, una empresa de biotecnología estadounidense.
En este juicio, AMT-130 – una terapia genética que reduce la producción de la proteína mutante tóxicahuntingtina, se administró a 29 pacientes con EH de entre 25 y 65 años que tenían un diagnóstico clínico definitivo. Los resultados mostraron un deterioro cognitivo más lento en las pruebas neuropsicológicas estándar, particularmente en la velocidad de procesamiento y la capacidad de lectura.
Lo más significativo para los médicos es que los niveles en el líquido cefalorraquídeo de una proteína llamada neurofilamento ligero, un marcador general de neurodegeneración, se redujeron después de tres años de seguimiento, incluso por debajo de los niveles iniciales.
Esto indica que la terapia puede proteger activamente las células cerebrales del daño en lugar de simplemente enmascarar los síntomas. Se espera que, en el futuro, sea posible proporcionar tratamientos seguros y eficaces en etapas más tempranas de la enfermedad.
Con suerte, las personas con la expansión del gen de la EH tendrán una mejor cognición y emoción y una reducción de los síntomas motores, lo que mejorará la calidad de vida e incluso puede extender su esperanza de vida.
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Esta fue una motivación para nuestro nuevo trabajo, una colaboración entre la UCL y la Universidad de Cambridge, para el estudio HD-Young Adult. El estudio reclutó a 131 personas: 64 con la expansión del gen de la EH y 67 controles, mucho antes del inicio previsto de la enfermedad, aproximadamente 24 años.
El estudio recopiló información detallada sobre la cognición, el estado de ánimo y el comportamiento de los participantes, junto con escáneres cerebrales y análisis de sangre y otros fluidos que pueden mostrar qué tan saludables están sus células cerebrales.
En esta etapa temprana, notamos algunos aumentos en los marcadores de neurodegeneración con efectos limitados sobre el volumen cerebral y la cognición.
Dado que los circuitos estriatales se interrumpen temprano en la EH, queríamos determinar si la flexibilidad cognitiva, la facilidad con la que las personas pueden cambiar entre diferentes enfoques y perspectivas, una función que depende de este circuito, se vio afectada en esta etapa tan temprana en aquellos con expansión genética de la EH.
De hecho, mostramos una leve alteración temprana de la flexibilidad cognitiva, que se asoció con alteraciones en la conectividad en estos circuitos. Esta cohorte también fue objeto de seguimiento unos 4,5 años después, donde los cambios en muchas medidas se hicieron más evidentes.
Es importante destacar que, en colaboración con la Universidad de Glasgow, demostramos que la expansión somática, cómo la secuencia CAG tiende a expandirse continuamente en ciertas células durante la vida de una persona, puede brindar información crucial.
Este estudio fue el primero en demostrar en humanos vivos que cuanto más rápida es esta expansión somática, más rápido progresa la enfermedad. Esto puede explicar por qué algunas personas que tienen una longitud CAG heredada idéntica en el gen Huntingtin aún pueden tener un inicio diferente de la enfermedad.
Los déficits cognitivos eran evidentes en este momento, aunque se encontraban en un proceso cognitivo específico. Nuestros hallazgos revelan déficits de atención tempranos y sostenidos en personas con secuencias CAG expandidas, que están asociadas con cambios en los circuitos cerebrales en la circunvolución frontal inferior (implicada en la atención), mucho antes de que el movimiento se viera afectado.
Curiosamente, esta área del cerebro también está relacionada con la incapacidad de las personas con TDAH para centrar su atención, como descubrimos en un estudio anterior. Esto sugiere que esta alteración en la atención sostenida en la EH puede reflejar un proceso de desarrollo neurológico más que neurodegenerativo en esta etapa temprana de la enfermedad.
Estos hallazgos sugieren que existe una ventana de tratamiento, potencialmente décadas antes de que se presenten los síntomas motores, en la que aquellos con la expansión del gen de la EH funcionan normalmente a pesar de tener medidas detectables de neurodegeneración temprana sutil.
Identificar estos marcadores tempranos de la enfermedad es esencial para futuros ensayos clínicos con el fin de determinar si un tratamiento está teniendo algún efecto y preservando la calidad de vida.
Además, dado que los organismos reguladores de la EH aprueban medicamentos que frenan el empeoramiento de la enfermedad en lugar de tratar los síntomas, podrían implementarse en una etapa temprana para mejorar la calidad de vida y el bienestar.
Esperamos que estos rápidos avances en la comprensión y el tratamiento de la EH traigan, en un futuro próximo, grandes beneficios a los pacientes.
Barbara Jacquelyn Sahakian, Profesora de Neuropsicología Clínica, Universidad de Cambridge y Christelle Langley, Investigadora Postdoctoral Asociada, Neurociencia Cognitiva, Universidad de Cambridge
Este artículo se vuelve a publicar desde The Conversation bajo una licencia Creative Commons. Lea el artículo original.