Durante décadas, las células inmunitarias residentes en el cerebro eran consideradas villanas cada vez que se irritaban. La inflamación en el cerebro significaba problemas, punto final, y el delicado proceso de crecimiento de nuevas neuronas en la edad adulta parecía especialmente vulnerable a su ira. Pero un estudio en ratones está cambiando esa historia, revelando que cuando se ajusta el interruptor molecular correcto en estas células, no destruyen nuevas neuronas. Les ayudan a sobrevivir.
Las células en cuestión son la microglía, los centinelas inmunitarios del cerebro. Pasan la mayor parte del tiempo en un estado de tranquilidad y vigilancia, podando sinapsis y limpiando escombros. Sin embargo, cuando ocurre una enfermedad o lesión, cambian a un modo reactivo, emitiendo señales inflamatorias. Durante mucho tiempo se ha asumido que este estado reactivo es ampliamente tóxico para la neurogénesis, la creación de neuronas frescas en el cerebro adulto. Yu Luo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati y su equipo han encontrado algo con más matices.
Trabajando con ratones genéticamente modificados, el grupo de Luo eliminó una molécula de señalización clave llamada TGF-beta específicamente en la microglía. El TGF-beta normalmente mantiene estas células inmunes en su estado homeostático y tranquilo. Elimínelo y la microglía se vuelve reactiva, perdiendo sus marcadores característicos y aumentando las señales inflamatorias. La sabiduría convencional predeciría malas noticias para cualquier neurona bebé cercana. En cambio, los investigadores vieron algo inesperado: un aumento de más del 66 por ciento en el número de nuevas neuronas inmaduras en el hipocampo, la región del cerebro central para el aprendizaje y la memoria. “El estado de la microglía en el hipocampo es fundamental en el proceso”, dice Luo.
Lo que quizás sea más sorprendente es que esto no fue sólo un episodio transitorio de células inmaduras que desaparecieron. El equipo rastreó las neuronas recién nacidas durante 12 semanas utilizando etiquetas químicas y descubrió que estas células maduraron hasta convertirse en neuronas de pleno derecho y se integraron en los circuitos cerebrales existentes. En ratones normales, aproximadamente el 30% de las neuronas recién nacidas en el hipocampo sobreviven hasta la madurez. En los ratones con microglía reactiva, esa cifra aumentó a alrededor del 50 por ciento. Resulta que las células inmunes reactivas no estimulaban una división celular adicional. Mantenían vivas más neuronas nuevas.
El rastro molecular conducía a algún lugar intrigante. La secuenciación del ARN unicelular del tejido del hipocampo reveló que las neuronas recién nacidas en los ratones knockout tenían niveles reducidos de PTEN, un gen que normalmente actúa como un freno en la vía mTOR (una cascada de señalización celular implicada en el crecimiento y la supervivencia). Una vez aflojado ese freno, la actividad mTOR aumentó en las neuronas jóvenes, y eso se correlacionó con su mayor supervivencia. Cuando el equipo administró rapamicina, un conocido inhibidor de mTOR, el excedente de nuevas neuronas desapareció. La microglía reactiva todavía lo era, eso sí, pero las neuronas recién nacidas ya no recibieron el impulso de supervivencia.
El equipo de Luo hizo todo lo posible para concretar el mecanismo. Generaron ratones con doble knockout que carecían tanto de señalización de TGF-beta como de IGF-1 (un factor de crecimiento que durante mucho tiempo se sospecha que impulsa la neurogénesis) en la microglía. Las neuronas adicionales persistieron. Intentaron eliminar el TNF-alfa, una molécula inflamatoria, además del TGF-beta. Todavía no hay cambios. No fue ninguna citoquina la que hizo el trabajo pesado. El efecto parecía canalizarse a través del eje PTEN-mTOR en las propias neuronas, una especie de señal de supervivencia desencadenada por la microglía alterada cercana.
Y las consecuencias no fueron puramente celulares. Los ratones knockout también mostraron cambios de comportamiento. En las pruebas de ansiedad, pasaron más tiempo explorando áreas abiertas y expuestas de laberintos elevados, lo que sugiere una reducción del comportamiento similar a la ansiedad. También mostraron algunos déficits en el aprendizaje espacial en una prueba del laberinto de Barnes. Fundamentalmente, en una línea de ratones knockout donde la microglía finalmente recuperó su estado normal (aproximadamente 12 semanas después del cambio genético), tanto el impulso de la neurogénesis como los cambios de comportamiento se revirtieron. En otra línea donde la microglía permaneció permanentemente reactiva, los efectos persistieron. Los cambios de comportamiento siguieron a los cambios celulares, lo que es una buena evidencia (aunque no una prueba absoluta) de que las nuevas neuronas se estaban integrando funcionalmente en los circuitos del hipocampo.
Hay una advertencia que vale la pena señalar. Todo este trabajo se ha realizado en ratones. “La neurogénesis adulta es vital para el aprendizaje, la memoria y la regulación del estado de ánimo, y esperamos descubrir nuevas formas de mejorar este proceso”, dice Luo. La cuestión de si los humanos adultos generan nuevas neuronas del hipocampo fue en sí misma un acalorado debate hasta que un estudio de 2025 en Science resolvió el asunto afirmativamente. Así que la maquinaria básica está ahí, pero sigue siendo una cuestión abierta si la manipulación de la señalización microglial del TGF-beta podría tener efectos similares en las personas. El equipo de Luo está desarrollando organoides cerebrales humanos integrados en microglía para comenzar a probar esto.
“Probaremos las implicaciones futuras de la neurogénesis en adultos en la comprensión y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer”, dice Joshua Peter, uno de los autores principales del estudio, quien recientemente defendió su doctorado y pasó a gestionar ensayos clínicos. La señalización de TGF-beta se vuelve loca en cerebros que envejecen y en condiciones como el Alzheimer, derrames cerebrales y lesiones cerebrales traumáticas, todas situaciones en las que persuadir al cerebro para que produzca o preserve más neuronas podría ser genuinamente útil.
Los hallazgos publicados en Nature Communications desafían una idea bastante arraigada en la neurociencia. Durante años, la suposición fue sencilla: la neuroinflamación es mala, la neurogénesis es buena y ambas no se combinan. Lo que sugiere el trabajo de Luo es algo más complicado y, quizás, más esperanzador. El sistema inmunológico del cerebro no es simplemente un equipo de demolición. En las circunstancias adecuadas, la microglía reactiva podría en realidad ser parte de cómo el cerebro intenta repararse a sí mismo, empujando a las neuronas recién nacidas a superar un cuello de botella de supervivencia que normalmente se cobra la mayoría de ellas. Si podemos descubrir cómo aprovechar esto sin las desventajas, el cerebro que envejece podría tener más aliados de los que pensábamos.
Enlace del estudio: https://www.nature.com/articles/s41467-026-68885-4
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