Listeria monocytogenes es, desde el punto de vista más razonable, un trabajo desagradable. El patógeno transmitido por los alimentos se desliza hacia las células, esquiva la primera línea de defensa del sistema inmunológico al escapar del mismo orgánulo (el fagosoma) diseñado para digerirlo y luego secuestra sus propias proteínas estructurales para construir pequeñas protuberancias en forma de agujas que atraviesan las células vecinas. Es tenaz, astuto y en ocasiones letal. También está a punto de convertirse en una terapia contra el cáncer, si un equipo de la Universidad de California en Berkeley se sale con la suya.
Daniel Portnoy ha pasado casi 40 años estudiando cómo llega Listeria a nuestras células y qué hace una vez allí. Ese trabajo ha dado lugar ahora a una cepa cuádruple mutante, despojada de su capacidad para causar enfermedades, pero aún lo suficientemente potente como para poner el sistema inmunológico en un estado de alerta mayor. La cepa se llama QUAIL (Listeria intracelular cuádruple atenuada) y la startup de Portnoy, Laguna Biotherapeutics, planea solicitar autorización a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para probarla en niños con leucemia que hayan recibido trasplantes de médula ósea incomparables.
La idea de utilizar Listeria contra el cáncer no es precisamente nueva. Portnoy primero tuvo que descubrir cómo desactivar la bacteria, lo que hizo eliminando dos genes que necesita para propagarse de una célula a otra. Esa versión paralizada, conocida como LADD, se combinó con antígenos del cáncer y fue probada en cerca de 1.000 pacientes con cáncer de páncreas y mesotelioma por una empresa llamada Aduro Biotech durante las décadas de 2000 y 2010. No funcionó tan bien en personas como en ratones. Los seres humanos no lograron generar la sólida respuesta de células T citotóxicas con la que contaban los investigadores, y Aduro finalmente archivó el programa.
Pero algo más apareció en los datos de Aduro. Además de los decepcionantes resultados de las células T, LADD estaba desencadenando un tipo diferente de respuesta inmune, una centrada en las células T gamma delta, parte del sistema inmunológico innato en lugar de la rama adaptativa a la que se dirigen la mayoría de las inmunoterapias. Las células T gamma delta son generalistas. No necesitan reconocer un antígeno canceroso específico; van tras cualquier célula que emita señales de socorro, ya sea que haya sido comprometida por un tumor, un virus o una bacteria. Desde esos primeros ensayos con Aduro, la investigación de otros grupos ha confirmado que las células T gamma delta pueden matar las células cancerosas directamente y también movilizar a otros actores inmunes como los macrófagos y las células asesinas naturales.
“El problema es que los tumores son un entorno supresor, por lo que el sistema inmunológico ni siquiera funciona”, dice Portnoy. “La idea es algo similar con Listeria… La propia Listeria se considera extraña e induce una respuesta inmune innata, que permite al cuerpo superar la supresión”.
El problema con LADD, sin embargo, era la seguridad. Incluso con esos dos genes eliminados, la bacteria aún podría crecer fuera de las células: en la sangre, en los puertos de los catéteres y en la vesícula biliar. Algunos pacientes en los ensayos de Aduro desarrollaron listeriosis sistémica. Ése es un problema grave, especialmente cuando se trata a pacientes con cáncer cuyo sistema inmunológico ya está debilitado.
QUAIL resuelve este problema eliminando dos genes más, ribC y ribF, que codifican las enzimas que la bacteria necesita para producir cofactores esenciales derivados de la vitamina B2. Esos cofactores, FMN y FAD, abundan dentro de las células de los mamíferos, por lo que la CODORNICIDAD aún puede crecer y provocar una respuesta inmune una vez que ingresa a la célula. Pero fuera de las células (en la sangre, en el intestino, en la superficie de un puerto implantado) los cofactores son escasos y las CODORNICES simplemente no pueden sobrevivir. “Tenemos una cepa que no puede crecer en la sangre, no puede crecer en el intestino, no crece en la vesícula biliar… pero crece dentro de las células”, dice Portnoy. “Así que esa es la nueva cepa más segura, CODORNICES”.
En un estudio publicado a finales del año pasado en la revista mBio, Portnoy y sus colegas demostraron que la CODORNIC era de hecho mucho más segura en ratones y al mismo tiempo conservaba el poder inmunoestimulante de LADD. Cuando se colocaron en sangre de oveja o suero humano, los números de CODORNICES disminuyeron continuamente, mientras que LADD prosperó. En catéteres implantados quirúrgicamente en ratones, CODORNICAS fue indetectable en dosis más bajas donde LADD colonizó fácilmente. En ratones inmunocomprometidos que carecían de células B y T, CODORNICAS se eliminó por completo del hígado en una semana; LADD persistió durante los 14 días completos del experimento. Y, lo que es más importante, los ratones vacunados con CODORNICES desarrollaron una respuesta inmune protectora tan fuerte como los que recibieron LADD.
Hay un giro adicional. Listeria naturalmente evita la detección por un tipo de célula inmune llamada células MAIT (células T invariantes asociadas a las mucosas) porque no produce su propia riboflavina. Pero al diseñar CODORNICAS para expresar un gen productor de riboflavina tomado de otra bacteria, el equipo pudo desencadenar una gran expansión de células MAIT en ratones y en células sanguíneas humanas de 10 donantes sanos. Las células MAIT se han relacionado con la actividad antitumoral en algunos cánceres, lo que podría dar a futuras versiones de la terapia un impulso inmunológico aún más amplio.
Jonathan Kotula, director ejecutivo de Laguna Bio, considera que el enfoque se distingue de la mayoría de las inmunoterapias contra el cáncer precisamente porque se dirige al lado innato del sistema inmunológico en lugar de entrenar el lado adaptativo para reconocer un tumor en particular. “Creemos que si se quiere generar una respuesta inmunitaria integral, es necesario orquestar cuidadosamente todo el sistema inmunitario”, afirma. “Y la Listeria atenuada parece estar haciendo eso”.
El ensayo planificado en el Centro Médico de la Universidad de Stanford utilizaría QUAIL en pacientes pediátricos con leucemia después de trasplantes de médula ósea, donde la esperanza es que las células T gamma delta potenciadas puedan combatir infecciones, prevenir la enfermedad de injerto contra huésped y evitar que el cáncer regrese, todo en pacientes cuyo sistema inmunológico adaptativo ha sido suprimido deliberadamente. Si esto va bien, Kotula prevé ensayos en mieloma múltiple, linfomas, neuroblastoma, sarcomas y tumores sólidos. Posiblemente incluso se utilice como profiláctico contra patógenos intracelulares como la malaria y la tuberculosis.
Todo eso está muy lejos, claro. CODORNICIDAD se ha probado en ratones, no en personas. El salto de la inmunología en roedores a los resultados clínicos en humanos hizo tropezar a LADD una vez antes, y no hay garantía de que no vuelva a suceder. Pero hay algo atractivo en la lógica subyacente (volver a activar el sistema de alarma del cuerpo, en lugar de intentar enseñarle qué buscar) y aproximadamente cuatro décadas de ciencia básica detrás. A veces la mejor manera de combatir el cáncer es con una bacteria que pasó millones de años aprendiendo cómo luchar contra nosotros.
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