En algún lugar de un banco de sangre de cordón umbilical, una pequeña bolsa de células congeladas lleva una firma genética que podría salvar la vida de un paciente con leucemia o, con la misma facilidad, volver su propio trasplante en su contra. La diferencia se reduce a un único par de moléculas que, hasta ahora, a nadie se le había ocurrido buscar. Un equipo en Japón lo ha identificado y el hallazgo podría cambiar la forma en que los médicos eligen la sangre del cordón umbilical de un donante para miles de pacientes en todo el mundo.
La sangre del cordón umbilical, el material que se extrae del cordón umbilical después del nacimiento, se ha convertido en una fuente vital de células madre para personas con cánceres de sangre y otros trastornos sanguíneos graves. Su gran ventaja es la tolerancia. A diferencia de la médula ósea de donantes adultos, la sangre del cordón umbilical puede manejar una buena cantidad de desajustes genéticos entre el donante y el receptor sin provocar una respuesta inmune catastrófica. Esa flexibilidad es muy importante, porque es difícil encontrar donantes perfectamente compatibles.
Pero la tolerancia tiene límites. En aproximadamente el 11 por ciento de los receptores de trasplantes de sangre de cordón umbilical, las células inmunitarias del donante atacan los propios tejidos del paciente con una fuerza devastadora, una afección llamada enfermedad de injerto contra huésped aguda grave o aGVHD. Cuando se activa la aGVHD de grado III o IV, el riesgo de muerte se dispara en aproximadamente un 80%. Los médicos saben desde hace mucho tiempo que los desajustes genéticos en una familia de moléculas inmunitarias llamadas antígenos leucocitarios humanos (HLA) desempeñan un papel. Lo que no saben es qué desajustes específicos son los peligrosos. La mayoría de las pautas de selección de donantes simplemente cuentan el número total de discrepancias y tratan de minimizar el recuento. En otras palabras, un instrumento contundente.
Takakazu Kawase de la Universidad de Salud Fujita en Aichi, Japón, y sus colegas querían hacerlo mejor que eso. Revisaron los datos de los registros nacionales que cubrían a 7,462 adultos que se habían sometido a su primer trasplante de sangre de cordón umbilical entre 2002 y 2017, en busca de pares de HLA individuales que pudieran significar problemas.
Lo que encontraron fue sorprendente. Una combinación particular, en la que la unidad de sangre del cordón umbilical porta HLA-C03:04 y el receptor tiene HLA-C14:02, se asoció con un aumento triple en el riesgo de aGVHD grave (un índice de riesgo de 3,09). Esto se mantuvo incluso después de que los investigadores aplicaron correcciones estadísticas estrictas para probar tantas combinaciones diferentes, que es el tipo de barra rigurosa que elimina las casualidades. De las 100 combinaciones de desajustes más comunes en la cohorte, esta fue la única que sobrevivió a la corrección.
Hay un giro intrigante. El grupo de Kawase había identificado previamente 14 combinaciones de alto riesgo en trasplantes de médula ósea no relacionados, allá por 2007. Ninguna de ellas mostró el mismo efecto peligroso en la sangre del cordón umbilical. Al parecer, el panorama inmunológico de los trasplantes de sangre de cordón umbilical es genuinamente diferente. Las células inmunes inmaduras de la sangre del cordón umbilical son menos propensas a desencadenar la enfermedad de injerto contra huésped en general, y los avances en la forma en que se manejan los trasplantes (mejor profilaxis, mejores regímenes de acondicionamiento) han reducido aún más el riesgo a lo largo de los años. Pero C03:04-C14:02 parece superar esas protecciones.
Y aquí es donde se vuelve verdaderamente contradictorio. La enfermedad leve de injerto contra huésped, de grado II a IV, en realidad parecía mejorar la supervivencia en lugar de perjudicarla. Resulta que la activación inmune que causa la EICH moderada también puede ayudar a destruir las células cancerosas persistentes, un efecto secundario beneficioso que los médicos de trasplantes llaman efecto injerto contra leucemia. Es la forma grave, de grado III a IV, la que inclina la balanza marcadamente en sentido contrario. “Este estudio muestra que incluso en el trasplante de sangre de cordón umbilical, donde los desajustes de HLA generalmente se toleran mejor, combinaciones específicas de HLA pueden provocar reacciones inmunes muy fuertes”, dijo Kawase. “La identificación de estas discordancias de alto riesgo nos brinda la oportunidad de mejorar la selección de donantes y reducir las complicaciones potencialmente mortales”.
El resultado práctico es sorprendentemente sencillo. Cuando los médicos eligen entre varias unidades de sangre del cordón umbilical para un paciente, ahora pueden descartar las unidades que lleven la combinación C03:04-C14:02, especialmente si hay alternativas disponibles con otros perfiles no coincidentes. No se requiere nueva tecnología; simplemente un conjunto más preciso de criterios superpuestos a los algoritmos de selección existentes.
Naturalmente, hay salvedades. El estudio se basa en datos de registros japoneses, por lo que los alelos HLA específicos involucrados reflejan la composición genética de esa población. Sigue siendo una cuestión abierta si C03:04-C14:02 conlleva el mismo riesgo en poblaciones europeas o africanas, donde las frecuencias de los alelos HLA difieren considerablemente. Y los investigadores sólo pudieron analizar las 100 combinaciones de desajustes más comunes con confianza estadística. Parejas más raras que son igualmente peligrosas podrían estar acechando en los datos, un número demasiado pequeño para detectarlas.
Aun así, el hallazgo ofrece algo de lo que carecía la medicina de trasplantes: especificidad. En lugar de tratar todos los desajustes de HLA como riesgos aproximadamente equivalentes, los médicos pronto podrán distinguir las combinaciones genuinamente peligrosas de las simplemente imperfectas. Kawase describió el trabajo como la continuación de un largo esfuerzo y señaló que su equipo fue el primero en identificar combinaciones de desajustes de alto riesgo en el trasplante de médula ósea y que el estudio de la sangre del cordón umbilical se basa en esa base.
En los próximos cinco a diez años, a medida que los registros crezcan y la tipificación genética se vuelva más refinada, podríamos ver un enfoque mucho más detallado para emparejar donantes y receptores. No sólo contar los desajustes, sino sopesarlos. Para los pacientes cuyas vidas dependen de encontrar la bolsa adecuada de sangre del cordón umbilical congelada, esa distinción podría ser la más importante.
Enlace del estudio: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666636725014812
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