Las placas amiloides en el cerebro son una característica definitoria de la enfermedad de Alzheimer, pero ¿qué pasa si las raíces de la afección comienzan en otra parte del cuerpo?
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Durante mucho tiempo se ha considerado que la enfermedad de Alzheimer es algo que se origina dentro del cerebro, pero un análisis genómico en profundidad sugiere que inicialmente puede ser desencadenada por una inflamación en órganos distantes como la piel, los pulmones o el intestino, tal vez décadas antes de que la memoria de una persona comience a deteriorarse. Esta reformulación radical de la enfermedad puede explicar por qué los fármacos contra el Alzheimer han sido decepcionantes hasta la fecha, porque actúan demasiado tarde en el proceso de la enfermedad. En cambio, es posible que debamos redirigir nuestros esfuerzos hacia abordar la inflamación en otras partes del cuerpo.
“Como neurocientíficos, tendemos a centrarnos mucho en el cerebro, pero este estudio realmente destaca el hecho de que el cerebro no está desconectado del resto del cuerpo, y cuando ocurren cambios en el resto del cuerpo, afecta el funcionamiento del cerebro”, dice Donna Wilcock de la Universidad de Indiana, que no participó en la investigación. “Aunque el Alzheimer es una enfermedad cerebral, debemos pensar en todo el cuerpo cuando pensamos en cómo comienza”.
Para explorar los fundamentos genéticos de la enfermedad de Alzheimer, César Cunha, del Centro de Investigación Metabólica Básica de la Fundación Novo Nordisk en Dinamarca, y sus colegas estudiaron datos genéticos de más de 85.000 personas con la enfermedad y 485.000 personas sin ella del Biobanco Europeo de Alzheimer y Demencia. También analizaron la actividad genética en 5 millones de células individuales de 40 áreas del cuerpo y 100 regiones del cerebro.
Como parte de esta inmersión profunda, los investigadores examinaron 1000 genes con variantes que aumentan el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Para su sorpresa, estos parecían aparecer mucho menos en el cerebro que en otros órganos como la piel, los pulmones, el sistema digestivo y el bazo, así como en varios tipos de células inmunes que circulan en la sangre. “Seguí mirando el gráfico y me pareció incorrecto porque la expresión de esos genes en células individuales del cerebro era extremadamente baja”, dice Cunha. “Pero realizamos más análisis y cuanto más lo mirábamos, más nos dimos cuenta de que en realidad no estaban en el cerebro, sino en otras partes del cuerpo”.
Se sabe que muchos de estos genes de riesgo de Alzheimer están involucrados en la regulación inmune. Es más, tendían a ser más frecuentes en los tejidos de barrera (como la piel, los pulmones y el intestino) que regularmente defienden contra gérmenes, toxinas y alérgenos mediante respuestas inflamatorias. Esto sugiere que la enfermedad de Alzheimer en realidad puede comenzar con una inflamación en estos órganos no cerebrales, conocidos como órganos periféricos, dice Cunha. Ciertas variantes genéticas pueden influir en el grado de inflamación periférica experimentada y en si afectará al cerebro, dice. De ser así, las personas con antecedentes familiares de la enfermedad de Alzheimer que heredan estas variantes genéticas pueden ser más susceptibles a desarrollar la enfermedad de Alzheimer en respuesta a una infección u otro evento inflamatorio.
Curiosamente, el equipo encontró la expresión más alta de estas variantes genéticas cuando las personas tenían entre 55 y 60 años, lo que sugiere que la inflamación durante esta ventana es más probable que conduzca a la enfermedad de Alzheimer. Esto está respaldado por un estudio de larga duración realizado en Hawaii que encontró que los hombres con marcadores elevados de inflamación en la sangre alrededor de los 50 años tenían más probabilidades de desarrollar la afección entre los 70 y los 80 años. “Es posible que tengas inflamación en los pulmones debido a una infección viral cuando tengas 55 años, y eso podría traducirse en Alzheimer 30 años después. Pero aún no sabemos por qué, así que hay una pieza muy importante en todo este rompecabezas que no se ha resuelto”, dice Cunha.
Rezanur Rahman del Instituto de Investigación Médica QIMR Berghofer en Australia y sus colegas también descubrieron recientemente que las variantes genéticas asociadas con la enfermedad de Alzheimer parecen agruparse en la piel y los pulmones. Pero se necesita más trabajo para demostrar que efectivamente desempeñan un papel funcional en el desarrollo de la enfermedad, afirma Rahman. “Asociación no significa causalidad”.
Sin embargo, los hallazgos se basan en una serie de estudios emergentes que muestran que las personas con todo tipo de afecciones inflamatorias (incluidos eccema, herpes labial, neumonía, enfermedad de las encías, enfermedad de Lyme, sífilis, diabetes, presión arterial alta e infecciones intestinales) tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en el futuro. Esta asociación es particularmente fuerte si la inflamación ocurre durante la mediana edad, alrededor de los 45 a 60 años, de acuerdo con las observaciones de Cunha y su equipo.
En el pasado, el cerebro se consideraba un órgano inmunológico privilegiado que no se veía afectado por procesos inflamatorios que ocurrían en otras partes del cuerpo, dice Bryce Vissel del Hospital St Vincent en Sydney, Australia. Vissel y sus colegas fueron uno de los primeros grupos que sugirieron que la inflamación era un factor impulsor de la enfermedad de Alzheimer, algo que no fue ampliamente aceptado en ese momento, pero ahora varios equipos han demostrado que la inflamación periférica en respuesta a infecciones o lesiones puede afectar el cerebro.
Durante la inflamación, las células inmunitarias se activan y se liberan proteínas de señalización como las citoquinas, las cuales ahora se sabe que ambas cruzan de la sangre al cerebro. En una investigación no publicada, Vissel y sus colegas han demostrado que las citoquinas pueden activar procesos que dañan las conexiones entre las células cerebrales, lo que puede ser un precursor de problemas de memoria.
Al mismo tiempo, investigaciones de otros grupos han demostrado que la barrera hematoencefálica se vuelve más permeable con la edad, lo que puede permitir una mayor penetración de citocinas inflamatorias y células inmunitarias desde la sangre al cerebro. Esto podría explicar por qué la inflamación parece ser más problemática durante la mediana edad que en la juventud, dice Cunha.
Actualmente, la comprensión dominante de la enfermedad de Alzheimer es que es causada por una acumulación de proteínas beta-amiloide y tau mal plegadas en el cerebro. Sin embargo, los fármacos que eliminan estas proteínas han tenido un éxito limitado, lo que da a entender que su acumulación es una respuesta a la enfermedad, más que una causa fundamental. “El problema es que estamos tratando de tratar el resultado final de la enfermedad”, dice Cunha.
Esto es similar a los pasos en falso que se dieron anteriormente en el campo de la obesidad, afirma. En el pasado, los medicamentos contra la obesidad se desarrollaron para atacar directamente el exceso de tejido graso, pero no funcionaron. Luego, los estudios genómicos revelaron que las variantes asociadas con la obesidad tendían a expresarse más en el cerebro, provocando una desregulación del apetito y el equilibrio energético. Esto llevó a Novo Nordisk a desarrollar el medicamento para bajar de peso semaglutida (vendido con nombres como Ozempic y Wegovy), que modula las vías cerebrales para reducir el apetito.
Si la enfermedad de Alzheimer realmente es causada por una inflamación periférica, necesitaremos adoptar diferentes enfoques para tratarla, afirma Cunha.
Una pista prometedora es que la vacunación en la mediana edad parece proteger contra la enfermedad de Alzheimer. Un estudio reciente en California encontró que los adultos que recibieron ambas dosis de la vacuna contra la culebrilla, que se recomienda para cualquier persona de 50 años o más en los EE. UU., tenían aproximadamente un 50 por ciento menos de probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer a los 65 años en adelante. Otro estudio encontró que las personas de 50 años o más que recibieron la vacuna Bacillus Calmette-Guérin (BCG) como tratamiento para el cáncer de vejiga tenían un 20 por ciento menos de riesgo de contraer Alzheimer.
Esto puede deberse a que las vacunas estimulan el sistema inmunológico envejecido y, por lo tanto, reducen la inflamación, dice Wilcock. “A los 55 años, tal vez necesitemos sacudir el sistema inmunológico por los hombros y decirle: ‘Oye, tienes que despertarte, todavía necesitas estar trabajando’”, dice. “Porque, en general, nos vacunamos cuando somos niños”.
Además de las vacunas, existen otras intervenciones que han demostrado reducir la inflamación y proteger contra la enfermedad de Alzheimer. Estos incluyen seguir una dieta mediterránea, limitar el consumo de alcohol, hacer ejercicio, no fumar y reducir la presión arterial y el colesterol.
Cunha dice que el desafío ahora es convencer a otros neurocientíficos de que consideren la inflamación periférica como un factor potencial de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro. “En las conferencias me han dicho: ‘Si no estás estudiando el amiloide, no estás estudiando el Alzheimer'”, dice. “Obviamente, si te has centrado en el amiloide durante 30 o 40 años, puede resultar difícil cambiar tu punto de vista”.
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