Los orígenes del Alzheimer siguen siendo polémicos, pero un nuevo estudio sugiere que la enfermedad puede surgir cuando dos proteínas clave compiten dentro de las células cerebrales.
La enfermedad de Alzheimer, la forma más común de demencia, se ha asociado durante mucho tiempo con la acumulación de dos proteínas en el cerebro: la beta amiloide y la tau.
Este nuevo estudio une a ambos y ofrece una “teoría unificadora” que, según el equipo de químicos que lo propone, resuelve algunas ideas contradictorias sobre el Alzheimer.
Los péptidos beta-amiloide son fragmentos pegajosos de una proteína más grande que se agrupan para formar placas en el cerebro de las personas con Alzheimer. Se cree que estas placas pueden surgir unos 20 años antes de que aparezcan los síntomas.
Pero algunas investigaciones sugieren que los ovillos de tau, nudos de proteínas tau mal plegadas que se forman dentro de las neuronas enfermas, son un mejor indicador del estado cognitivo en la enfermedad de Alzheimer que las placas de beta amiloide.
Normalmente, tau estabiliza los microtúbulos, el armazón interno de las células, pero en la enfermedad de Alzheimer, tau se desprende de los microtúbulos, obstruyendo las células.
Estas dos características distintivas de la enfermedad de Alzheimer han sido cuestionadas en los últimos años, pero siguen siendo un foco importante de investigación: los neurocientíficos intentan descubrir qué formas primero, qué efecto tiene cada una y si realmente causan la enfermedad o son solo un síntoma de ella.
“Además de tener demencia, [an] El diagnóstico de Alzheimer requiere ambos [amyloid-beta] y acumulación de tau en el cerebro”, explica Ryan Julian, profesor de química de la Universidad de California, Riverside, y autor principal del estudio.
“Pero muchos laboratorios se centran en el papel de uno e ignoran el otro”.
Para investigar, Julian y sus colegas realizaron una serie de estudios de unión a proteínas, centrándose en cómo interactúan la beta-amiloide y la tau alrededor de los microtúbulos.
Al darse cuenta de que los péptidos beta-amiloide se parecían, en secuencia, a la parte de las proteínas tau que se unen a los microtúbulos, el equipo mezcló las dos proteínas en solución, junto con la tubulina, el componente básico de los microtúbulos.
“Nuestro trabajo muestra que la beta amiloide y la tau compiten por los mismos sitios de unión en los microtúbulos, y eso [amyloid-beta] puede impedir que tau funcione correctamente”, dice Julian.
Utilizando beta-amiloide marcado con fluorescencia, los investigadores pudieron ver cuándo los péptidos beta-amioide “robaban” los sitios de unión normalmente utilizados por las proteínas tau.
Los investigadores también “tentaron” a la beta amiloide con otra proteína común, la mioglobina, y descubrieron que los péptidos beta amiloides todavía preferían unirse a los microtúbulos, lo que significa que no se unían simplemente a ninguna proteína en solución.
A partir de sus resultados, los investigadores plantean la hipótesis de que podrían haber encontrado una solución al escenario del huevo o la gallina entre los péptidos beta-amiloides y los ovillos de tau, aunque debemos tener en cuenta que sus experimentos fueron con mezclas de proteínas purificadas. Comprender cómo se comportan las proteínas dentro de las células es mucho más complicado.
Si los péptidos beta-amiloide desplazan a tau de sus sitios de unión habituales, como sugieren estos estudios de proteínas, entonces esto podría explicar cómo tau puede anudarse en ovillos y los microtúbulos se desestabilizan, alterando las funciones centrales de las neuronas y, en última instancia, provocando la muerte celular.
“La distinción clave aquí es el reconocimiento de que tau no inicia la patología por sí sola, sino que se vuelve problemática después del desplazamiento por [amyloid-beta]”, escriben Julian y sus colegas en su artículo.
También sugieren que este desplazamiento de tau, que conduce a microtúbulos defectuosos, puede ser la fuente clave de toxicidad para las células cerebrales, no la acumulación de placas de beta amiloide o ovillos de tau (aunque aumentan los problemas de las células).
“Esta nueva hipótesis contextualiza muchas observaciones previas en la literatura y resuelve las contradicciones entre las hipótesis convencionales sobre la causa subyacente de la enfermedad de Alzheimer”, escriben Julian y sus colegas.
Esta investigación añade una nueva perspectiva a los resultados de los ensayos clínicos que prueban terapias para el Alzheimer que han fracasado y los estudios que han encontrado que la eliminación de las placas de beta amiloide no parece reparar funciones cerebrales clave.
A largo plazo, si estos hallazgos pueden respaldarse con más estudios, el trabajo puede redirigir los esfuerzos para desarrollar tratamientos efectivos para la enfermedad de Alzheimer, que representa hasta el 70 por ciento de los casos de demencia y no tiene cura conocida.
Curiosamente, estudios recientes en animales han sugerido que el litio puede tener un efecto protector, ayudando a estabilizar los microtúbulos.
De ello se deduce que desarrollar terapias para proteger estos diminutos tubos puede ser un nuevo enfoque a explorar, en lugar de centrarse en la acumulación de proteínas, como lo han hecho la mayoría de las terapias existentes para el Alzheimer.
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El estudio “ayuda a dar sentido a muchos resultados que antes parecían no tener relación”, concluye Julian.
“Nos da una idea más clara de lo que puede estar fallando dentro de las neuronas y de dónde podrían comenzar nuevos tratamientos”.
Esta investigación se publica en PNAS Nexus.