Para los pacientes cuyo cáncer de piel no responde a los tratamientos tradicionales, un nuevo fármaco llamado RP1 ha sido un salvavidas, al menos para aquellos que pueden participar en un ensayo clínico. El medicamento se ha mostrado tan prometedor en tales ensayos que, a finales de 2024, su desarrollo se aceleró, y todos los indicios apuntaban a una rápida aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Pero hasta el mes pasado, la FDA optó dos veces por no aprobar el RP1, lo que desconcertó a los investigadores y preocupó a los desarrolladores de medicamentos.
Cada año se diagnostican aproximadamente 110.000 nuevos casos de melanoma en los EE. UU., y el 2,2 por ciento de las personas serán diagnosticados con él en algún momento de su vida. En sus primeras etapas, el cáncer de piel melanoma es altamente tratable, con una tasa de supervivencia superior al 99 por ciento. Sin embargo, una vez que la enfermedad se propaga a otras áreas del cuerpo, el tratamiento se vuelve mucho más difícil y la tasa de supervivencia a cinco años cae a aproximadamente el 16 por ciento. Agregar incluso una nueva opción, como RP1, para las personas cuyo melanoma no ha respondido a los tratamientos de primera línea podría marcar una gran diferencia en el pronóstico de los pacientes.
“Realmente no existen tratamientos de segunda línea” para algunos pacientes, dice Yana Najjar, directora del Centro de Investigación Clínica y Traslacional del Centro Oncológico Hillman del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh (UPMC). “Esta es una población que se ha quedado atrás. Aquí es donde esperaba que entrara RP1”.
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El RP1, llamado fármaco de inmunoterapia oncolítica, está hecho de un virus diseñado (en este caso, una versión modificada de un herpesvirus) que se inyecta directamente en los tumores de melanoma. Una vez dentro, el virus hace que las células cancerosas exploten y, al hacerlo, activan el sistema inmunológico del cuerpo para matar todas las células cancerosas similares sin dañar el tejido sano.
Los primeros ensayos del medicamento fueron tan efectivos que la FDA otorgó a RP1 la designación de “terapia innovadora”, que la agencia utiliza para garantizar que las terapias efectivas para afecciones graves puedan llegar a los pacientes lo más rápido posible. A pesar de ese estatus de vía rápida, RP1 ha encontrado más obstáculos por parte de la agencia de los que esperaba Replimune Group, la compañía que produce el medicamento.
“Nunca había visto a la agencia comportarse así”, dice el director ejecutivo de Replimune, Sushil Patel. “En realidad, nos está poniendo en una posición muy, muy difícil”.
El Departamento de Salud y Servicios Humanos no respondió a la publicación a una solicitud de comentarios sobre el rechazo de RP1 por parte de la FDA y los aparentes cambios en los procesos de aprobación de medicamentos.
El año pasado, el ensayo clínico de fase 1/2 del fármaco, IGNYTE, mostró que casi el 33 por ciento de los pacientes con melanoma avanzado resistente al tratamiento vieron mejorar su condición con una combinación de RP1 y un fármaco de inmunoterapia ampliamente utilizado llamado nivolumab. Esta es una tasa de éxito mucho mayor que la del 6 al 7 por ciento de pacientes similares que respondieron al nivolumab solo. El panel de revisión inicial de la FDA recomendó que se aprobara el medicamento, pero pocos días antes de la fecha límite, el 21 de julio de 2025, Replimune recibió una “carta de respuesta completa” (CRL) de la FDA: un rechazo.
Esta carta describía dos problemas principales del ensayo: la población del estudio era demasiado heterogénea (definida como las diferentes terapias previas de los participantes, la extensión de la enfermedad y otros factores) y los revisores no estaban seguros de que los resultados positivos estuvieran relacionados con RP1 en lugar de nivolumab. Ese segundo problema surgió de la configuración del ensayo, en el que no había un grupo de control que recibiera un placebo en lugar de RP1. Esa decisión se tomó porque todos los participantes no habían respondido previamente a medicamentos como nivolumab por sí solos, y no sería ético mantener a los pacientes tomando un medicamento que anteriormente no les había funcionado. Muchos investigadores, médicos y defensores de los pacientes pronto se apresuraron a defender el RP1, alegando que la FDA había cometido un error al rechazarlo.
En una carta abierta a la FDA, el médico que dirigió el ensayo IGNYTE y otros 22 investigadores oncológicos señalaron que, como condición para ser admitidos en el ensayo, los participantes habían probado medicamentos como nivolumab solo sin mejoría y que “esta población de pacientes del mundo real será, por necesidad, heterogénea”.
“Es comprensible que haya muchos sentimientos fuertes al respecto”, dice Michael Postow, oncólogo médico y jefe del servicio de melanoma del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. “Este es un espacio donde los pacientes más necesitan nuevos avances… Siempre es bueno tener otra opción para ellos”.
La FDA le dio a Replimune la oportunidad de volver a presentar la solicitud este año y proporcionar datos y análisis adicionales del ensayo de fase 3 IGNYTE en curso. Replimune se volvió a presentar en octubre de 2025 y los funcionarios se sienten confiados en poder lanzar pronto el medicamento, dice Patel. Y una vez más, la empresa recibió un rechazo.
La segunda CRL, emitida el 10 de abril, describió muchas de las mismas preocupaciones sobre el diseño de prueba que la carta de 2025: preocupaciones que la compañía creía que una mayor comunicación con el equipo de revisión antes y durante el proceso de reenvío había aliviado. Sin embargo, al leer atentamente la carta del 10 de abril, Replimune se dio cuenta de que decía que el equipo de revisión de la FDA que había estado supervisando la solicitud durante varios años había sido reemplazado antes de que se evaluara la nueva presentación “para mantener la objetividad y tener en cuenta posibles sesgos”, lo cual no es típico de las nuevas presentaciones.
“Todo esto es inesperado”, dice Patel, señalando que la segunda CRL se publicó en línea antes de que Replimune tuviera la oportunidad de analizar la nueva lista de preocupaciones de la FDA y discutirla con los empleados de la empresa. “Ha sido una situación muy inquietante…, sólo los objetivos cambiantes de las regulaciones y requisitos de la FDA”.
Este segundo rechazo ha provocado una nueva reacción de médicos y pacientes, e incluso el Secretario de Salud y Servicios Humanos, Robert F. Kennedy, Jr., se ha distanciado de la controvertida decisión. Para la comunidad de investigadores, el rechazo es especialmente desconcertante, dado el aparente éxito del ensayo en el tratamiento de pacientes a los que les quedan pocas terapias aprobadas por probar.
“Yo y muchos otros hemos visto cómo los pacientes se benefician del tratamiento”, dice Najjar, quien supervisa a los pacientes de UPMC inscritos en el ensayo IGNYTE como investigador principal del sitio. “Se tolera bien, así que lo entendí así: ¿por qué no aprobarlo? Dámoslo a los pacientes porque todos queremos”.
A pesar del apoyo de los oncólogos, el rechazo coloca a Replimune en una “posición muy difícil”, dice Patel. En abril, la empresa, cuyas acciones cayeron en picada después de las CRL, despidió a empleados que trabajaban en la comercialización y fabricación del nuevo medicamento. Ahora los funcionarios de Replimune deben determinar si existe un camino viable para la RP1. Mientras tanto, otros en el campo están cada vez más preocupados de que el rechazo de RP1 pueda indicar cambios más amplios en la FDA que harán más difícil la aprobación de nuevos medicamentos contra el melanoma.
“Creo que la falta de claridad y [the] La inconsistencia con la FDA… en realidad está creando mucha ansiedad entre los desarrolladores de medicamentos que se preguntan: ‘¿Tenemos un camino a seguir ahora?’”, dice Patel.
Bajo la administración Trump, la FDA ha experimentado varios cambios en su personal y liderazgo, muchos de los cuales parecen explicar el cambiante panorama de aprobación de medicamentos. En febrero, el comisionado de la FDA, Marty Makary, y el director del Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (CBER) de la agencia, Vinay Prasad, anunciaron un alejamiento del proceso de aprobación que la agencia ha utilizado durante décadas: en lugar de requerir dos ensayos de fase 3, será suficiente un ensayo “fundamental”, un tipo que normalmente es aleatorio y controlado. El objetivo de este cambio, según el anuncio, era racionalizar y acelerar el desarrollo de fármacos.
Sería difícil lograr que los ensayos de medicamentos para cánceres avanzados se ajusten a las nuevas especificaciones. Por ejemplo, medicamentos como el RP1 están destinados a pacientes en quienes otras terapias contra el cáncer no han funcionado. Eso significa que un ensayo controlado aleatorio no sería factible porque los participantes en un grupo de control tendrían que continuar usando medicamentos que anteriormente no les habían funcionado. Por ahora, muchos investigadores y médicos en el ámbito de la oncología todavía están esperando una aclaración por parte de la FDA.
“Entiendo los desafíos del entorno regulatorio”, dice Postow. “Realmente sólo quiero asegurarme de que todos sepamos qué hacer a continuación porque necesitamos orientación.