Los científicos utilizan IA para probar si la vida puede funcionar con solo 19 aminoácidos

Los científicos utilizaron IA para reescribir parte del alfabeto de la vida

Por Jacek Krywko editado por Eric Sullivan

norteDesde el principio, toda la vida conocida construye proteínas a partir del mismo alfabeto de 20 aminoácidos canónicos. Unidos en diferentes órdenes, esos bloques de construcción forman las proteínas que hacen que las células funcionen. En un nuevo estudio de Science, investigadores de la Universidad de Columbia, el Instituto de Tecnología de Massachusetts y la Universidad de Harvard utilizaron un diseño de proteínas guiado por inteligencia artificial para probar qué parte de ese alfabeto se puede reducir: diseñaron una cepa de Escherichia coli que sobrevivió después de que fue rediseñada para que no tuviera un aminoácido específico en sus proteínas ribosómicas.

El equipo no creó un verdadero organismo de 19 aminoácidos. La cepa diseñada todavía utiliza el aminoácido objetivo, la isoleucina, en la mayor parte de su genoma. Pero el resultado sugiere que una de las máquinas más antiguas y esenciales de la vida puede tolerar al menos una simplificación parcial y que la IA puede ayudar a los biólogos a probar los límites de la química de la vida.

“La pregunta subyacente que buscamos plantear es cómo es la vida temprana”, dice Harris H. Wang, profesor de biología de sistemas en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia y autor principal del estudio. Los investigadores creen que toda la vida actual desciende de un antiguo organismo unicelular que vivió hace más de cuatro mil millones de años. Pero algunos sospechan que formas de vida anteriores y más simples, anteriores incluso a este ancestro común, pueden haber funcionado con una química más pobre. El equipo de Wang quería descubrir si se podían diseñar células modernas en esa dirección.

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“Piensa en el idioma. Hay 26 letras en el alfabeto inglés, pero ¿realmente necesitas 26 o puedes simplificarlo a 25 o 24?” dice Wang. El equipo decidió eliminar la isoleucina porque se parece lo suficiente a los aminoácidos valina y leucina como para que, en principio, algunas proteínas podrían tolerar la eliminación de la isoleucina cuando se reemplaza por uno de ellos. Trabajaron con E. coli, uno de los organismos mejor estudiados en biología, y se enfocaron en sus ribosomas, la maquinaria molecular que construye proteínas y que es en sí misma un complejo en expansión de más de 50 proteínas. “Como en un videojuego, simplemente presionamos el botón ‘saltar al jefe final'”, dice Wang.

El primer intento fue la fuerza bruta. Los investigadores tomaron 39 genes esenciales o altamente expresados ​​de E. coli y reemplazaron cada isoleucina con valina o leucina, como un hallazgo y reemplazo genético. Las bacterias diseñadas sobrevivieron pero lo hicieron mal. Su condición física se redujo a aproximadamente el 40 por ciento de la E. coli de tipo salvaje. El objetivo del equipo era el 90 por ciento. Para cerrar la brecha, los investigadores recurrieron a la IA.

Combinaron dos tipos de modelos. En primer lugar, los modelos de lenguaje de proteínas basados ​​en secuencias, como ESM2 y MSA Transformer, leen secuencias de proteínas y sugirieron mutaciones evolutivamente plausibles que un simple intercambio pasaría por alto. Luego, los modelos de IA basados ​​en estructuras, como AlphaFold2 y ProteinMPNN, comprobaron que las proteínas rediseñadas se plegarían en las formas correctas y encajarían junto a las moléculas vecinas.

Las propuestas fueron más extrañas de lo que esperaba el equipo. “Algunos de estos diseños de IA fueron realmente sorprendentes”, afirma Wang. “No se parecían a nada que hubiéramos anticipado”. En un caso, mientras rediseñaba una proteína ribosómica llamada RpsJ, la IA remodeló una hélice alfa (un elemento estructural que une diferentes partes del ribosoma) e introdujo ocho nuevas mutaciones cercanas para compensar la sustitución de solo dos isoleucinas. “Tal vez estos sistemas de aprendizaje automático conozcan algunos aspectos de la biología que podemos verificar experimentalmente pero que aún no entendemos”, dice Wang.

“Una parte digna de mención del proyecto es la evolución de la contribución de la IA a este trabajo”, afirma Tom Ellis, profesor de ingeniería del genoma sintético en el Imperial College de Londres, que no participó en el estudio. “En los últimos siete años, el modelado de proteínas y mutaciones en proteínas mediante IA ha avanzado a pasos agigantados”.

El equipo primero probó cada cambio sugerido por la IA, uno a la vez, confirmando que las ediciones individuales podrían cumplir con el objetivo de acondicionamiento físico del 90 por ciento. Combinados, los cambios mataron las células. Entonces los investigadores depuraron el genoma a mano. Comenzando desde la secuencia natural de E. coli, agregaron las piezas diseñadas por IA en pequeños lotes hasta que las células dejaron de crecer, reduciendo la interacción letal a una sola región para poder arreglarla.

La cepa final, Ec19, porta 21 proteínas ribosómicas libres de isoleucina de 52, junto con versiones rediseñadas por IA de las demás que el equipo validó individualmente pero que aún no pudo combinar. La cepa es robusta: la aptitud se mantiene por encima del 90 por ciento de la E. coli de tipo salvaje, y la selección natural no revirtió los cambios a lo largo de 450 generaciones.

“El artículo es una hazaña de la biología sintética para abordar una cuestión realmente interesante que es fundamental para el origen de la vida en la Tierra”, dice Ellis. Añade que este trabajo podría eventualmente informar a la biotecnología más allá de la Tierra, en entornos donde no todos los aminoácidos están disponibles.

Por ahora, Ec19 sigue siendo un organismo de 20 aminoácidos. Wang y sus colegas purgaron 382 residuos de isoleucina de las proteínas ribosómicas, pero el resto de su genoma todavía contiene más de 81.000 residuos de isoleucina en miles de otras proteínas. Un verdadero organismo de 19 aminoácidos requerirá una síntesis de ADN más barata y rápida y modelos de inteligencia artificial más capaces, incluidos modelos de lenguaje genómico entrenados en genomas completos en lugar de solo proteínas.

Aun así, demostrar que las proteínas ribosómicas pueden sobrevivir incluso a una simplificación parcial proporciona a los investigadores un modelo para el resto de E. coli. “Teniendo en cuenta que el ribosoma es probablemente el remanente más antiguo del organismo ancestro común original que desarrolló por primera vez la síntesis de proteínas, también es algo poético demostrar este ambicioso trabajo”, dice Ellis.

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