La anemia de células falciformes es un flagelo para los glóbulos rojos de una persona. Este trastorno sanguíneo hereditario, que afecta desproporcionadamente a personas en el África subsahariana y la India, puede provocar “crisis” de dolor insoportables y agotamiento extremo. Y hasta hace poco no existía ningún tratamiento curativo. Las terapias genéticas ahora aprobadas para la anemia de células falciformes (incluida la anemia de células falciformes, la forma más extrema) y su prima más leve, la beta-talasemia, son enormemente prometedoras.
Las terapias funcionan desactivando o reemplazando un gen de hemoglobina para que el cuerpo de una persona tenga una forma saludable en lugar de los reveladores glóbulos rojos en forma de hoz que definen la enfermedad de células falciformes o evitando la deficiencia de glóbulos rojos que causa la beta-talasemia.
En algún momento, todos los humanos producen dos formas de hemoglobina, la proteína de los glóbulos rojos que une el oxígeno para que pueda transportarse por todo el cuerpo: una forma fetal, que es más eficiente para extraer oxígeno en el útero, y una forma adulta. Después de nacer, nuestro cuerpo pasa de producir la forma fetal a producir la forma adulta.
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Después de años de investigación, los científicos descubrieron que al desactivar BCL11A, un gen conocido por suprimir la producción de hemoglobina fetal, podían convencer al cuerpo de una persona con anemia falciforme para que siguiera produciendo hemoglobina saludable. Actualmente, las empresas han desarrollado terapias genéticas dirigidas a este gen. En los ensayos clínicos, las personas que recibieron el tratamiento se curaron funcionalmente de su afección: aquellos con anemia de células falciformes vieron una resolución completa de su dolor durante el período de estudio, y aquellos con beta-talasemia no necesitaron transfusiones de sangre ni trasplantes de médula ósea.
El 18 de abril, se otorgó un Premio Revelación en Ciencias de la Vida (uno de los Premios Revelación de $3 millones, a veces denominados los “Oscar de la ciencia”) a Swee Lay Thein y Stuart Orkin, quienes lideraron los esfuerzos para identificar el gen BCL11A y demostrar que apagarlo podría restaurar la producción saludable de hemoglobina, preparando el escenario para el tratamiento de estas devastadoras enfermedades de la sangre.
Scientific American habló por separado con Orkin, profesor de pediatría en la Facultad de Medicina de Harvard e investigador del Instituto del Cáncer Dana-Farber y del Hospital Infantil de Boston, y con Thein, investigador principal de los Institutos Nacionales de Salud, sobre lo que sucedió en el trabajo que condujo a su premio y cómo estos tratamientos pueden hacerse más accesibles para las personas que más se beneficiarán.
[An edited transcript of the interviews follows.]
¿Cómo llegó a estudiar la anemia de células falciformes? ¿Y se dio cuenta desde el principio de que la hemoglobina fetal sería un buen objetivo terapéutico?
ORKIN: Comencé en la década de 1980 trabajando en la genética de [beta-thalassemia]—es decir, qué mutaciones conducen a la deficiencia de hemoglobina en ese trastorno. La esperanza era que aprendiéramos cómo funciona un rojo. [blood] cómo se forma la célula y cómo se regulan los genes. Realmente no aprendimos eso, pero aprendimos mucho sobre mutaciones y enfermedades. Incluso antes de eso, conocíamos la deficiencia de beta-globina. [a component of the adult hemoglobin protein] en [beta-thalassemia] y el [effects of a] La mutación en la anemia de células falciformes se puede aliviar expresando más hemoglobina fetal.
Sabíamos que, a partir de estudios familiares en algunos individuos muy raros que tenían mucha hemoglobina fetal, si se eleva el nivel de hemoglobina fetal lo suficiente, básicamente se pueden mejorar esos trastornos; además, la hemoglobina fetal está perfectamente bien para sustituir a la hemoglobina adulta. [for carrying oxygen]. Ya cuando se clonaron genes a principios de la década de 1980, uno de los objetivos era ver si podíamos revertir el cambio y hacer que la hemoglobina fetal se expresara a un alto nivel en células adultas como tratamiento. [for beta-thalassemia]. El problema era que no entendíamos el proceso en absoluto (eso es lo que se ha consumido en los últimos 15 o 20 años de investigación) ni cómo revertirlo.
¿Por qué nuestras células pasan de producir hemoglobina fetal a adulta en primer lugar?
ORKIN: Hacemos eso porque, en el útero, tener hemoglobina fetal es mejor para extraer oxígeno de la circulación de la madre y tiene una mayor afinidad, por lo que lleva oxígeno de la circulación al desarrollo. [fetus]. Pero resulta que la diferencia entre la hemoglobina fetal y la hemoglobina adulta en el sentido de que la afinidad es relativamente pequeña, por lo que tener hemoglobina fetal en la edad adulta no importa. Si corrieras un maratón en la cima del Monte Everest, podría marcar la diferencia. Es posible que tengas problemas para liberar oxígeno, pero en circunstancias normales, no es un problema.
¿Cómo condujo su trabajo al descubrimiento del gen BCL11A implicado en la anemia de células falciformes y la beta-talasemia?
THEIN: El descubrimiento de BCL11A fue el resultado de más de dos décadas de trabajo impulsado por una observación clínica engañosamente simple: ¿Por qué algunas personas con beta-talasemia tienen una enfermedad notablemente leve, mientras que la mayoría requiere transfusiones de sangre de por vida?
Comencé a recolectar muestras de sangre de personas con beta-talasemia (talasemia intermedia) inusualmente leve y de sus familias. Y efectivamente, resultó que la mayoría de estos casos más leves poseían una capacidad innata para producir altos niveles de [fetal hemoglobin]. Fundamentalmente, nuestros estudios familiares mostraron que el gen o los genes responsables se heredaban independientemente del gen de la beta-globina en sí y que el patrón de herencia era complejo. Estaba convencido de que había un componente genético sustancial detrás de esta situación común. [fetal hemoglobin] variación, que confirmé con estudios de gemelos.
Luego, los estudios de asociación de todo el genoma revelaron la participación de BCL11A, un gen sin un papel previamente conocido en la biología de la hemoglobina. Nuestros hallazgos fueron confirmados de forma independiente por otro grupo el año siguiente, estableciendo firmemente a BCL11A como un regulador clave de la hemoglobina fetal y, en última instancia, un objetivo terapéutico tanto en la anemia de células falciformes como en la beta-talasemia.
ORKIN: En 2011 hicimos un experimento en el que tomamos ratones que habían sido diseñados para tener anemia falciforme y desactivamos el gen BCL11A en esos ratones, pero solo en los glóbulos rojos en desarrollo, mediante una genética sofisticada. El resultado fue que pudimos corregir completamente a esos ratones: estaban completamente bien después de que los eliminamos. [deactivated] el gen BCL11A. Eso nos dijo que un gen era suficiente para corregir la enfermedad y que sería un objetivo terapéutico si pudiéramos manipularlo. Eso fue hace 15 años. Nos llevó varios años descubrir dónde queríamos hacer la edición, y justo en el momento en que queríamos hacer esa pregunta, [the gene-editing technique] CRISPR entró en escena, así que, ya sabes, todas las estrellas se alinearon de la manera correcta.
Dr. Thein, ¿puede describir algunas de sus investigaciones con poblaciones de Malawi?
THEIN: En ese momento, identificar los genes responsables de la hemoglobina fetal elevada se basaba en una técnica que requiere grandes cohortes familiares multigeneracionales con relaciones bien documentadas. Encontrar familias así no es tarea fácil, así que cuando me encontré con una persona con beta-talasemia excepcionalmente leve que provenía de una familia extensa notablemente numerosa, muchos de ellos [whose members] Vivíamos en Malawi, lo reconocí como una oportunidad única y significativa.
Organicé un viaje de campo a Malawi y, mediante un cuidadoso rastreo y reclutamiento, pude ampliar la familia de estudio a 210 personas que abarcan siete generaciones, un recurso extraordinario para esta técnica.
Inicialmente hubo algunas dudas entre los miembros de la familia, lo cual es completamente comprensible cuando se les pide a las personas que participen en algo desconocido. Abordamos esto mediante explicaciones claras y pacientes sobre el propósito del estudio y lo que implicaba la participación.
Lo que había comenzado como un esfuerzo científico se convirtió, en muchos sentidos, en un esfuerzo comunitario: un recordatorio de que detrás de cada conjunto de datos hay personas reales cuya generosidad y confianza hacen posible la investigación.
Estos descubrimientos allanaron el camino para los primeros tratamientos de edición genética aprobados para la anemia de células falciformes en 2023: Casgevy, fabricado por Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics, y Lyfgenia, fabricado por bluebird bio (ahora conocido como Genetix Biotherapeutics). ¿Cuántas personas con anemia falciforme han recibido estas terapias?
ORKIN: El original [Vertex] el juicio tuvo [about] 75 participantes [with either sickle cell disease or beta-thalassemia, and since then, they’ve treated more people. They report that more than 90 percent of the participants who were treated are basically functionally well. In other words, in the case of [beta-thalassemia]ya no necesitan transfusiones y, en términos de anemia falciforme, no sufren crisis falciformes, crisis dolorosas.
Realmente es transformador para estas personas, particularmente para las personas con anemia falciforme. Antes era una enfermedad miserable. Tuvieron crisis de dolor intermitentes y otras complicaciones. Y es difícil mantener un trabajo si eres adulto. Y lo que los pacientes describen es que, después de recibir tratamiento, tienen una nueva oportunidad de vida.
¿Es probable que las poblaciones con mayor riesgo de contraer estas enfermedades reciban tratamiento de terapia génica para sus afecciones? ¿Y cómo se pueden hacer estos tratamientos más asequibles y accesibles?
THEIN: Honestamente, a corto plazo, la respuesta probablemente sea no.
Las terapias génicas actualmente aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. son ex vivo. Esto significa recolectar la propia muestra hematopoyética del paciente. [red blood] células madre, editarlas en un laboratorio especializado y luego reinfundirlas, pero sólo después de que el paciente se haya sometido a una quimioterapia intensiva para destruir la médula ósea existente y crear espacio para que las células editadas se injerten [settle and begin producing new cells]. El proceso es físicamente agotador para el paciente, logísticamente exigente y extraordinariamente costoso, con un costo de entre 2 y 3 millones de dólares por paciente. Incluso en los sistemas de atención de salud más ricos, el acceso dista mucho de ser universal.
La comunidad científica es muy consciente de esto, y las prioridades de investigación ahora están girando hacia enfoques de edición de genes in vivo de próxima generación, donde la maquinaria de edición se introduce directamente en el cuerpo para atacar las células madre hematopoyéticas in situ.
Pero el desafío que más me pesa es el acceso al tratamiento, ya sea [it is] terapia genética, [a] trasplante de médula ósea o medicamentos. La carga de la anemia falciforme es más pesada en el África subsahariana y la India, precisamente donde estas terapias son actualmente menos accesibles. Incluso si mañana desarrollamos una terapia génica más barata y sencilla, hacerla llegar a los pacientes que más la necesitan requerirá voluntad política, una inversión mundial sostenida en salud, alianzas internacionales y un replanteamiento serio de cómo fijamos el precio y distribuimos los medicamentos transformadores.
¿En qué estás trabajando a continuación?
ORKIN: Mi grupo se centra en intentar comprender con gran detalle todo el mecanismo y el proceso que interviene en el cambio. [from fetal to adult hemoglobin]. Y estamos concentrados en tratar de ver si podemos desarrollar una forma de encontrar moléculas pequeñas que hagan la reversión, por así decirlo, tomando una pastilla. Eso sería algo que podría distribuirse mucho más fácilmente que la actual terapia de edición.
THEIN: Mi investigación actual se centra en moléculas pequeñas, particularmente aquellas que pueden prevenir o abortar las crisis de dolor severo que siguen siendo uno de los aspectos más debilitantes y menos tratados de la anemia falciforme. Estas crisis representan una profunda necesidad clínica insatisfecha, y encontrar intervenciones eficaces y accesibles para ellas supondría una enorme diferencia en la vida diaria de los pacientes.