La mayor parte del cobre en el cerebro es un problema. Se acumula en los lugares equivocados, provoca el caos oxidativo que mata las neuronas, y durante años la sabiduría popular en la investigación sobre el Alzheimer ha sido eliminarlo. Por eso es un pequeño placer ver a un equipo de Melbourne hacer lo contrario. Transportaron cobre deliberadamente a través de la barrera hematoencefálica y los cerebros de sus ratones mejoraron en lugar de empeorar.
Los ratones en cuestión tenían diez meses de edad, lo que para un ratón APP/PS1 es una especie de declive de mediana edad. Estos animales son criados para desarrollar el sello distintivo del Alzheimer humano: depósitos pegajosos de beta amiloide, el fragmento de proteína que se agrupa en placas y se niega a salir.
En un cerebro sano, el amiloide desaparece, más o menos constantemente. Es transportado a través de las paredes de los vasos hacia el torrente sanguíneo mediante bombas moleculares incrustadas en la barrera, la más importante de las cuales recibe el desagradable nombre de glicoproteína P, o gp-P para abreviar. Piense en P-gp como la bomba de sumidero del cerebro. Mientras funcione, el sótano permanecerá seco. El problema del Alzheimer, y parte de lo que hace que la enfermedad sea tan cruel, es que parece romper la bomba destinada a rescatarlo.
A medida que se acumula amiloide, los números de P-gp disminuyen. A medida que la gp-P cae, más amiloide permanece. Es un circuito de retroalimentación que se aprieta como una soga.
Arreglar el desagüe en lugar de trapear el piso
Jae Pyun, quien llevó a cabo el trabajo como parte final de su doctorado en el Instituto Monash de Ciencias Farmacéuticas, quería saber si un compuesto de cobre en particular podría romper ese circuito. El compuesto Cu(ATSM) tiene un pedigrí interesante. Ya se encuentra en ensayos en humanos para el Parkinson y la enfermedad de la neurona motora, ha superado los obstáculos de seguridad y atraviesa la barrera hematoencefálica sin mucha dificultad, que es más de lo que se puede decir de la mayoría de las moléculas que alguien alguna vez ha querido introducir en un cerebro.
Durante 56 días, el equipo administró a los ratones una dosis diaria de 30 miligramos por kilogramo y luego contó lo que quedaba. Los números cuentan una historia clara. El cobre en los microvasos del cerebro aumentó bruscamente. La abundancia de P-gp en la barrera aumentó poco más del 24 por ciento. Y la forma humana tóxica de beta amiloide en la corteza, el fragmento llamado Aβ42 que causa el mayor daño, se redujo en un 42 por ciento.
“Este es el primer estudio que demuestra que el Cu (ATSM) puede aumentar la abundancia de bombas de eliminación de P-gp en un modelo de Alzheimer, en un 24,1 por ciento, vinculando efectivamente la reparación de la barrera hematoencefálica con una reducción de proteínas tóxicas y una mejor función cognitiva”, dice Pyun. Esa última cláusula es la que importa. Reducir el amiloide es la única finalidad para la que se han diseñado todos los medicamentos aprobados contra el Alzheimer hasta la fecha; lo que difiere aquí es la ruta. En lugar de eliminar las placas del tejido cerebral directamente, como lo hacen los fármacos con anticuerpos, el Cu(ATSM) parece haber arreglado el drenaje.
Si los ratones se dieron cuenta es una pregunta aparte, y la que Pyun estaba más interesado en responder. El equipo se dirigió al laberinto de Barnes, una plataforma circular plagada de agujeros, de los cuales solo uno conduce a una caja de escape oscura y segura que se encuentra debajo. Un ratón con memoria espacial intacta aprende dónde está la salida y se dirige directamente hacia ella. Un ratón con una memoria desvaída deambula. Después del tratamiento, los ratones APP/PS1 aprendieron el laberinto y lo recordaron notablemente mejor que sus compañeros de camada no tratados, una mejora de casi el 44 por ciento en la memoria espacial a largo plazo. La plomería reparada, al parecer, se tradujo en una mente más aguda.
Un medicamento con ventaja y la advertencia habitual
Hay una advertencia que vale la pena señalar claramente, la que ensombrece casi todos los titulares sobre el Alzheimer. Este fue un estudio en ratones, en una cepa diseñada para modelar una rara forma hereditaria de la enfermedad, y la historia de la investigación sobre la demencia es una especie de cementerio de compuestos que rescataron la memoria de los ratones y luego no hicieron nada en absoluto por las personas. El salto de un laberinto de Barnes a una vida humana es enorme.
Lo que le da a Joseph Nicolazzo, el autor principal que dirige el Centro para la Optimización de Candidatos a Fármacos de Monash, algunos motivos para el optimismo es la ventaja inicial. Debido a que el compuesto ya ha pasado por pruebas de seguridad en humanos para otras condiciones neurodegenerativas, en principio podría pasar a los ensayos de Alzheimer más rápido que una molécula que comienza desde cero. “Debido a que está clínicamente probado que reducir la carga de amiloide mejora los resultados funcionales”, dice Nicolazzo, “estos resultados preclínicos respaldan firmemente la justificación para probar este fármaco en la enfermedad de Alzheimer sintomática temprana”. Los investigadores también sospechan que el cobre puede estar haciendo un segundo trabajo, estimulando a las células inmunes residentes en el cerebro, la microglía, para que fagociten las placas, lo que significaría atacar la enfermedad desde dos direcciones a la vez. Mapear esas rutas de salida es la siguiente tarea.
Es difícil no encontrar algo que encaje en el mecanismo. Durante décadas, el cobre ha sido presentado como un villano en el cerebro, un metal que debe ser quelado y eliminado. Aquí llega como una entrega, un pequeño paquete del mismo elemento que, en el lugar correcto y en la cantidad correcta, ayuda al cerebro a sacar su propia basura. La dosis, como gustaba decir a los viejos toxicólogos, produce el veneno. En Australia, donde la demencia ha superado a las enfermedades cardíacas como principal causa de muerte, la cuestión de si esa lógica se mantiene en las personas ya no es académica.
DOI / Fuente: https://doi.org/10.1021/acschemneuro.6c00252
Preguntas frecuentes
¿No se supone que el cobre es malo para el cerebro en caso de Alzheimer?
En los lugares equivocados, sí: el cobre suelto provoca el daño oxidativo que daña las neuronas, razón por la cual gran parte del campo se ha centrado en eliminarlo. Este estudio invierte esa lógica al entregar cobre en una forma controlada, Cu (ATSM), que libera su carga donde la química del tejido lo requiere. El efecto fue un sistema de eliminación de residuos reparado en lugar de un daño adicional, un recordatorio de que con los metales, la dosis y la ubicación lo son todo.
¿Cómo es posible que la reparación de una bomba reduzca las proteínas tóxicas?
Un transportador llamado glicoproteína P normalmente libera la beta amiloide del cerebro a través de las paredes de los vasos sanguíneos, pero en el Alzheimer su número disminuye y los desechos se acumulan. El Cu(ATSM) aumentó la abundancia de P-gp en aproximadamente un 24 por ciento en los ratones tratados, y los niveles corticales del fragmento tóxico Aβ42 disminuyeron en un 42 por ciento. En otras palabras, restaurar la maquinaria de eliminación permite que el cerebro elimine lo que ya no puede eliminar por sí solo.
¿Podría esto conducir pronto a un tratamiento para el Alzheimer humano?
Tiene una verdadera ventaja, porque el Cu(ATSM) ya ha pasado pruebas de seguridad en ensayos en humanos para el Parkinson y la enfermedad de la neurona motora, por lo que podría redirigirse más rápido que una molécula nueva. La gran advertencia es que estos resultados se obtienen en ratones criados para modelar una forma hereditaria rara de la enfermedad, y muchos compuestos que rescataron la memoria del ratón han fallado en las personas. Si el beneficio sobrevive a ese salto es exactamente lo que tendrían que establecer los primeros ensayos en humanos.
¿Reparar la bomba es lo único que hace el cobre?
Probablemente no. Además de restaurar la P-gp, los investigadores sospechan que el cobre también puede estimular las células inmunes residentes en el cerebro, la microglía, para que fagociten y digieran las placas amiloides directamente. Si ambas rutas son reales, la droga limpiaría el desagüe y enviaría a los limpiadores al mismo tiempo, lo cual es parte de lo que el equipo planea mapear a continuación.
Nota rápida antes de seguir leyendo.
ScienceBlog.com no tiene muros de pago, ni contenido patrocinado, ni ningún objetivo más allá de hacer la ciencia correcta. Cada historia aquí está escrita para informar, no para impresionar a un anunciante o promover un punto de vista.
El buen periodismo científico requiere tiempo: leer los artículos, comprobar las afirmaciones, encontrar investigadores que puedan poner los hallazgos en contexto. Hacemos ese trabajo porque creemos que es importante.
Si encuentra útil este sitio, considere apoyarlo con una donación. Incluso unos pocos dólares al mes ayudan a mantener la cobertura independiente y gratuita para todos.