Un simple suplemento dietético puede proporcionar un nuevo enfoque para estimular la función de las células CAR T, según un estudio realizado por investigadores del Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y Centro Oncológico Abramson de Penn Medicine. Si bien es necesario evaluar el enfoque en ensayos clínicos, las primeras investigaciones, compartidas hoy en una conferencia de prensa en el 66.a reunión y exposición anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) (Resumen 4), sugiere una estrategia potencialmente rentable para mejorar la función de las células T con CAR y la capacidad de combatir el cáncer.
Terapia con células CAR T es un enfoque de tratamiento personalizado, pionero en Penn Medicine, que reprograma las propias células inmunes de los pacientes para matar su cáncer.
“Miles de pacientes con cánceres de la sangre han sido tratados con éxito con la terapia de células T con CAR, pero todavía no funciona para todos”, dijo el coautor principal Shan Liu, doctoradoun becario postdoctoral que presentó el estudio en la ASH. “Adoptamos un enfoque innovador para mejorar la terapia con células T con CAR, al atacar las células T a través de la dieta en lugar de realizar más ingeniería genética”.
Liu codirigió el estudio con Dr. Puneeth Guruprasadquien obtuvo su doctorado en Penn y ahora es estudiante de medicina en la Facultad de Medicina Perelman. Los autores principales trabajaron bajo la tutoría de coautores principales. Marco Ruella, MDprofesor asistente de Hematología-Oncología, investigador del Centro de Inmunoterapias Celulares y director científico del Programa de Linfoma de Penn Medicine; y Maayan Levy, PhDprofesor asistente de Microbiología.
Las células CAR T prefieren el BHB como fuente de combustible
En primer lugar, el equipo de investigación probó el efecto de varias dietas diferentes, incluidas dietas cetogénicas, ricas en fibra, ricas en grasas, ricas en proteínas, ricas en colesterol y una dieta de control, sobre las capacidades de las células T CAR para combatir tumores utilizando un modelo de ratón con dieta difusa. -Linfoma de células B grandes. Encontraron un mejor control tumoral y supervivencia en los ratones que recibieron una dieta cetogénica en comparación con todas las demás dietas. En estudios posteriores, encontraron que niveles más altos de beta-hidroxibutirato (BHB), un metabolito producido por el hígado en respuesta a una dieta cetogénica, era un mediador clave de este efecto.
La investigación se basa en trabajo previo del equipo de Levyque encontró que BHB suprimió fuertemente el crecimiento de tumores colorrectales en experimentos de laboratorio.
“Nuestra teoría es que las células CAR T prefieren el BHB como fuente de combustible en lugar de los azúcares estándar de nuestro cuerpo, como la glucosa”, dijo Guruprasad. “Entonces, aumentar los niveles de BHB en el cuerpo les da a las células CAR T más poder para eliminar las células cancerosas”.
Estudios traslacionales en muestras de pacientes y voluntarios sanos.
A continuación, el equipo de investigación probó un suplemento de BHB combinado con la terapia con células CAR T en modelos de laboratorio de cáncer humano (con una dieta estándar); Los resultados mostraron la destrucción completa del cáncer en la gran mayoría de los ratones y dieron como resultado una mayor expansión y activación de las células CAR T. Para ver si el BHB, que se produce naturalmente en varios niveles de nuestro cuerpo, tenía un efecto similar en los humanos, el equipo evaluó muestras de sangre de pacientes que habían recibido recientemente terapia con células T con CAR y descubrió que mayores niveles de BHB se asociaban con mejores células T con CAR. expansión en los pacientes. También observaron las células T de voluntarios sanos que tomaron un suplemento de BHB y encontraron cambios similares en la forma en que las células T normales generaban energía después de la exposición a BHB.
Estudios anteriores en varios tipos de cáncer han analizado el impacto de las intervenciones dietéticas, como una dieta rica en fibra, en la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer; sin embargo, el mecanismo detrás del efecto BHB en este estudio parece provenir de cambios metabólicos en la sangre. en lugar de a través del microbioma intestinal, como en el caso de una dieta rica en fibra.
Próximos pasos y posible impacto
La teoría de que la suplementación con BHB podría mejorar la respuesta a la terapia con células T con CAR se está probando en un Ensayo clínico fase I en el Centro Oncológico Abramson de Penn Medicine.
“Estamos hablando de una intervención que es relativamente barata y tiene un bajo potencial de toxicidad”, dijo Levy. “Si los datos de los ensayos clínicos dan resultado, me emociona pensar en cómo un enfoque bastante simple como este podría combinarse con intervenciones dietéticas u otros enfoques más tradicionales para mejorar el efecto anticancerígeno”.
El ensayo clínico, dirigido por el investigador principal. Elise Chong, MDprofesor asistente de Hematología-Oncología, pronto comenzará a inscribir a pacientes con linfoma de células B grandes en recaída o refractario que estén recibiendo terapia de células T con CAR anti-CD19 disponible comercialmente como parte de su tratamiento.
“Como médico y científico, comparto el entusiasmo de mis pacientes por las posibles nuevas estrategias para tratar mejor su cáncer, y estoy encantado de ver que esta investigación pasa del laboratorio a los estudios traslacionales y ahora a un ensayo clínico”, dijo Ruella. . “Sin embargo, queremos enfatizar que, en este momento, la investigación aún es preliminar y no haremos ninguna recomendación dietética o de suplementos a los pacientes basados en este estudio hasta que tengamos evidencia clínica definitiva”.
El estudio fue financiado en parte por Penn-CHOP Microbiome Core.
Liu presentará los hallazgos durante la sesión científica plenaria el domingo 8 de diciembre a las 2 p.m. (hora del Pacífico) en el Salón B del Centro de Convenciones de San Diego.
Los pacientes interesados en ensayos clínicos en el Abramson Cancer Center pueden busque ensayos clínicos abiertos aquí o llame al 1-855-216-0098 para hablar con un asesor de ensayos clínicos.