Muchos medicamentos prometedores para afecciones neurológicas han superado las pruebas en ratones solo para fracasar y quemarse en ensayos en humanos. En realidad, el problema es de traducción: ¿cómo se sabe que la droga está haciendo lo mismo en el cerebro de una persona que en el ratón? Para el síndrome X frágil, la forma hereditaria más común de autismo, esa pregunta ha sido especialmente dolorosa. Un candidato tras otro no ha logrado cumplir los criterios clínicos, a pesar de lucir brillante en el laboratorio.
Ahora, un equipo del MIT cree haber encontrado algo que podría ayudar a cerrar la brecha. Sara Kornfeld-Sylla, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Mark Bear en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, ha identificado un patrón en las ondas cerebrales de baja frecuencia que se altera en pacientes X frágiles y, fundamentalmente, se altera de la misma manera en ratones que portan la mutación genética equivalente. El trabajo, publicado en Nature Communications, ofrece lo que equivale a un lenguaje compartido entre especies, un biomarcador que podría permitir a los investigadores rastrear si un fármaco realmente está atacando a su objetivo tanto en cerebros de ratones como de humanos.
El síndrome de X frágil surge del silenciamiento de un único gen, FMR1, y de la pérdida de la proteína que codifica. Como la genética es sencilla, hace años que se dispone de modelos de ratón diseñados y nos han enseñado mucho sobre lo que funciona mal en el cerebro. Pero las moléculas propuestas como tratamientos han decepcionado constantemente en los ensayos clínicos. En cierto sentido, hemos estado tanteando sin una brújula confiable que guíe el salto del ratón al ser humano.
El nuevo biomarcador se encuentra en la banda alfa de la actividad de las ondas cerebrales, el ritmo dominante que se detectaría en una grabación EEG de alguien sentado en silencio con los ojos cerrados. En los adultos con X frágil, estas ondas alfa son más lentas en comparación con los adultos neurotípicos. El enfoque de Kornfeld-Sylla fue eliminar el ruido eléctrico de fondo y aislar sólo el componente oscilatorio o periódico de la señal de las ondas cerebrales. También hizo algo un poco poco convencional: en lugar de forzar comparaciones entre bandas de frecuencia definidas tradicionalmente (las categorías de letras griegas como delta, theta, alfa y gamma que los neurocientíficos han utilizado durante décadas), simplemente alineó los espectros de potencia periódicos de humanos y ratones uno al lado del otro.
Ésa resultó ser la idea clave. La alteración relevante de las ondas cerebrales en ratones en realidad cae en el rango theta, no en el rango alfa. Si Kornfeld-Sylla hubiera intentado hacer coincidir alfa con alfa entre especies, se lo habría perdido por completo. “La conexión entre especies y la colaboración realmente hacen que este artículo sea emocionante”, dijo.
En hombres adultos con X frágil, un pico en la potencia de estas ondas de baja frecuencia cambia a una frecuencia significativamente más lenta en comparación con los hombres neurotípicos. En ratones adultos portadores de la mutación Fmr1 ocurre lo mismo. Los sujetos más jóvenes cuentan una historia ligeramente diferente: en los niños con X frágil y en los ratones jóvenes, el pico está algo desplazado, pero el cambio más sorprendente es una caída en la potencia. Estas diferencias relacionadas con la edad también se reflejan entre especies.
Al profundizar más utilizando electrodos implantados dentro de la corteza visual del ratón, los investigadores descubrieron que el pico de ondas cerebrales en cuestión en realidad se compone de dos subpicos distintos. Sólo el subpico de menor frecuencia varía específicamente con el X frágil. Y cuando desactivaron selectivamente diferentes tipos de neuronas inhibidoras en el cerebro del ratón, descubrieron que las interneuronas que expresan somatostatina, células que ejercen sus efectos a través del neurotransmisor GABA, eran las que daban forma a ese subpico en particular. Esto es importante porque se cree que la señalización de GABA está alterada en el X frágil.
Lo que nos lleva al arbaclofeno, un fármaco que aumenta la actividad del GABA y ha sido un candidato terapéutico líder para el síndrome. Bear fue pionero en este enfoque. En el nuevo estudio, incluso una dosis única baja de arbaclofeno desplazó el biomarcador en ratones normales, lo que coincide con que esos animales tenían una capacidad de respuesta saludable al GABA. Los ratones Fragile X necesitaban una dosis más alta, pero una vez que la consiguieron, la potencia del subpico clave aumentó notablemente, reduciendo el déficit observado en animales jóvenes.
“Debido a que eso es algo que podemos medir en ratones y humanos de manera mínimamente invasiva, se puede plantear la pregunta: si el tratamiento farmacológico X afecta esta firma en el ratón, ¿a qué dosis ese mismo tratamiento farmacológico cambia esa misma firma en un ser humano?” Dijo el oso. El mapeo, añadió, puede ir en ambos sentidos.
Esa cualidad bidireccional es la que le da al biomarcador su utilidad real. En lugar de depender de pruebas de comportamiento que difieren enormemente entre un ratón que presiona una palanca y un niño que se desplaza por un aula, los investigadores podrían rastrear la misma señal eléctrica en ambas especies para calibrar las dosis de fármacos y predecir los resultados clínicos. Vale la pena señalar que Bear es cofundador de Allos Pharma, que está desarrollando arbaclofeno para el tratamiento del cromosoma X frágil, por lo que el trabajo tiene dimensiones comerciales además de científicas.
Las implicaciones pueden extenderse mucho más allá del frágil X. Las oscilaciones alfa se alteran en un amplio espectro de trastornos cerebrales, desde la esquizofrenia hasta el síndrome de Down y el autismo en general. Kornfeld-Sylla cree que el marco que desarrolló también podría aplicarse a modelos de ratón con esas condiciones. “La identificación de este biomarcador podría tener un gran impacto en futuras investigaciones en neurociencia traslacional”, dijo. Si tiene razón, los días en que los medicamentos parecen ganadores en ratones pero fracasan en las personas podrían, tal vez, volverse un poco más raros.
Enlace del estudio: https://www.nature.com/articles/s41467-026-69243-0
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