Ilustración de la terapia de células T con CAR (verde) que ataca una célula cancerosa (rosa)
NEMES LASZLO/BIBLIOTECA DE FOTOS DE CIENCIA
Las células inmunitarias genéticamente modificadas, conocidas como células CAR-T, podrían ralentizar el progreso de la enfermedad neurodegenerativa, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), al eliminar las células inmunitarias rebeldes del cerebro.
“No es una forma de curar la enfermedad”, dice Davide Trotti del Centro Jefferson Weinberg ALS en Pensilvania. “El objetivo es frenar la enfermedad”.
La esperanza de vida de las personas diagnosticadas con ELA es de sólo dos a cinco años, por lo que ralentizar la progresión de la enfermedad supondría una gran diferencia, afirma Trotti. Es posible que el mismo enfoque también pueda ayudar a frenar otras enfermedades neurodegenerativas.
También conocida como enfermedad de Lou Gehrig, la ELA es causada por la pérdida de neuronas motoras, las células nerviosas que controlan los músculos voluntarios. El físico Stephen Hawking padecía ELA, pero su caso fue excepcional porque vivió muchísimo. Menos del 10 por ciento de las personas diagnosticadas con esta afección sobreviven más de una década.
Ha habido algunos avances en el desarrollo de tratamientos para las formas de ELA causadas por mutaciones genéticas, dice Trotti, pero estos representan sólo del 5 al 10 por ciento de los casos. Para las formas esporádicas de ELA cuyas causas se desconocen, no existen tratamientos.
Sin embargo, existe evidencia de que la inflamación en el cerebro contribuye a la muerte de las neuronas motoras. En particular, algunas de las células inmunes conocidas como microglia parecen entrar en un estado hiperactivo.
La microglía suele defender el cerebro de las infecciones, limpiar los residuos y ayudar a eliminar el exceso de conexiones o sinapsis entre las neuronas. Pero si algunos de ellos se vuelven hiperactivos, pueden eliminar demasiadas sinapsis y contribuir a la pérdida de neuronas. “Se salen de control”, dice Trotti.
En una serie de experimentos que incluyeron el estudio del tejido del cerebro y la médula espinal de personas con ELA, el equipo de Trotti ha demostrado que estas microglías amplificadoras de daño, como se las conoce, tienen gran cantidad de una proteína llamada uPAR que sobresale de su superficie. “Así que están etiquetados y, conociendo la etiqueta, podemos ir tras ellos y eliminarlos del sistema nervioso central”, dice Trotti.
Para ello, su equipo recurrió a las células CAR-T, células inmunitarias genéticamente modificadas para matar células con proteínas específicas en su superficie. Las células CAR-T han demostrado ser muy efectivas en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer y ahora se están probando para tratar una gama mucho más amplia de afecciones, como la enfermedad autoinmune, el lupus.
En estudios de células que crecen en cultivo, el equipo ha demostrado que las células CAR-T que se dirigen a uPAR pueden matar la microglía rebelde sin dañar las neuronas. Entonces, si bien este tratamiento no puede reemplazar las neuronas motoras perdidas, la esperanza es que desacelere en gran medida pérdidas adicionales.
Actualmente se están realizando ensayos en ratones con una mutación que les hace desarrollar una forma de ELA, y se esperan resultados dentro de aproximadamente un año. La gravedad de la ELA y su falta de tratamientos significa que los reguladores pueden ayudar a acelerar los ensayos en personas si estos resultados son prometedores.
“La evidencia de disfunción inmune en la ELA está aumentando”, dice Ammar Al-Chalabi del King’s College de Londres, cuyo equipo ha probado terapias relacionadas con el sistema inmunológico para la ELA. “Este me parece un enfoque muy prometedor e interesante”.
Es probable que la microglia que amplifica el daño también contribuya a otras afecciones neurodegenerativas, incluidos quizás tipos de demencia, por lo que este tratamiento podría tener aplicaciones más amplias más allá de la ELA. “Podría ser una forma de frenar ese tipo de enfermedades neurodegenerativas”, afirma Trotti.
Las células CAR-T tienen algunos grandes inconvenientes como terapia: pueden desencadenar efectos secundarios graves y, debido a que generalmente se derivan de las propias células de una persona, su fabricación es muy costosa. Pero muchos equipos de todo el mundo están trabajando en formas de hacerlos más seguros y baratos, como generarlos dentro del cuerpo para que no sea necesario extraer las células.