Las neuronas de rata reparan cerebros de ratones que carecen de sentido del olfato
Con una inyección de células de rata, cerebros de ratones que fueron modificados genéticamente para ser incapaces de oler pudieron detectar olores e incluso rastrear un alijo de galletas Oreo.
Las quimeras, criaturas ficticias formadas por una combinación de partes del cuerpo de diferentes animales, como el mitológico Minotauro, han cautivado a pensadores, filósofos y científicos a lo largo de la historia. En biología, un quimera es cualquier organismo formado por células con diferentes conjuntos de genes. Ahora los investigadores han creó una variedad única de quimeras en forma de ratones con neuronas de rata que reemplazan las funciones cerebrales perdidas. Los ratones quiméricos resaltan la adaptabilidad del cerebro y generan esperanzas para estudiar enfermedades neurológicas y desarrollar tejidos cerebrales que se parezcan más a los de los humanos para trasplantes.
Los hallazgos, informados en dos estudios en Celúla esta semana, muestran que las neuronas de rata pueden integrarse en cerebros de ratones y convertirse en circuitos faltantes mediante un procedimiento llamado complementación de blastocistos entre especies (IBC, por sus siglas en inglés), en el que los investigadores inyectan células de una especie en embriones de otra y luego implantan los embriones en animales de su propia especie. . Los investigadores habían utilizado previamente esta técnica para desarrollar un páncreas y riñones en ratones y ratas, pero no en tejido cerebral.
El nuevo trabajo es “un gran paso en este campo”, dice Andrew Crane, biólogo celular de la Universidad de Minnesota, que no participó en los dos artículos. “Ambos estudios responden preguntas clave sobre cómo se desarrollan las células de rata dentro de un ratón”.
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Uno de los estudios, realizado por Jun Wu del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas y sus colegas, primero buscó identificar qué genes los investigadores necesitaban extirpar para bloquear el desarrollo de áreas específicas del cerebro. El equipo utilizó la técnica de edición de genes CRISPR para crear rápidamente ratones sin genes importantes necesarios para el desarrollo de los animales y descubrió que eliminar el gen hesx1 dio como resultado ratones que carecían de un área llamada cerebro anterior, que participa principalmente en el procesamiento cognitivo y sensorial complejo. Quedaba un vacío en el cerebro donde debería haber estado el cerebro anterior.
Luego, los investigadores realizaron IBC inyectando células madre de rata en embriones huéspedes de estos ratones genéticamente alterados para ver cómo se desarrollaban. Las células de rata maduraron con los embriones, integrándose con las células huésped y creando los cerebros anteriores faltantes. Las células de rata eran capaces de enviar señales a otras neuronas cuando los investigadores las activaban. Aunque el equipo también utilizó células de ratón para restaurar los cerebros anteriores, el objetivo era ver si las células de rata podían hacer lo mismo, abriendo la posibilidad de combinar células de diferentes animales para crear tejidos cerebrales. El estudio es una “proeza tecnológica”, afirma Walter Low, neurocientífico de la Universidad de Minnesota, que no participó en la investigación.
Paralelamente, Kristin Baldwin, neurocientífica del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, y sus colegas utilizaron el mismo enfoque para examinar cómo las células de rata poblarían el cerebro de un ratón. (Wu también fue coautor de este estudio). En embriones de ratón, inyectaron células de rata que también crearon conexiones funcionales.
Las células de rata no solo pudieron integrarse en el cerebro de los ratones, sino que también restauraron funciones faltantes en ratones que carecían de neuronas sensoriales para el olfato. Sin el sentido que solían buscar comida, los ratones anósmicos no pudieron encontrar mini galletas Oreo enterradas en su ropa de cama. Pero los ratones sin neuronas olfativas a los que se les inyectaron células madre de rata excavaron en la ropa de cama para localizar las galletas, lo que demuestra que las neuronas donantes rescataron el olfato e iniciaron un comportamiento de búsqueda de alimento. Los ratones efectivamente “percibieron el mundo a través de la nariz de otras especies”, dice Baldwin.
Estos estudios proporcionan información clave sobre la biología del desarrollo, señala Low. Aunque las ratas normalmente se desarrollan más lentamente que los ratones y los cerebros de las ratas son más grandes, las células de rata sincronizaron su desarrollo al ritmo de las células de su ratón huésped, tomando señales de su entorno para crecer junto con sus contrapartes neuronales y madurar hasta el tamaño apropiado.
Pero no todo el crecimiento y desarrollo fue dictado por el huésped: cuando el equipo de Wu observó los genes expresados por las células, aún conservaban su identidad genética. “Existe una conversación cruzada realmente intrigante entre factores extrínsecos e intrínsecos”, afirma. Estas quimeras podrían ayudar aún más a los científicos a estudiar la plasticidad del cerebro y qué factores críticos dictan el desarrollo.
La técnica IBC podría ayudar a los investigadores a desarrollar tejido cerebral mejorado para la investigación y, a largo plazo, el trasplante. Si esto funciona en animales como los primates no humanos, la tecnología podría complementar los modelos animales de enfermedades neurológicas, afirma Bjoern Schwer, biólogo molecular de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en el estudio.
Estos artículos revelan factores críticos para perfeccionar la técnica, revelando los pasos necesarios para sincronizar el crecimiento y desarrollo de los diferentes tipos de células. “Es esa sincronización [of the mice and rat cells] eso les permitió integrarse maravillosamente en el cerebro del ratón”, dice Low. “En el futuro, si queremos crear órganos humanos en un animal grande como un cerdo, necesitaremos sincronizar el desarrollo de las células para que coincidan entre sí durante el proceso de desarrollo”.
En su investigación, Wu y sus colegas observaron un posible problema: a medida que los embriones se desarrollaban, la contribución de las células, es decir, el porcentaje de células donadas que estaban en el cerebro anterior, comenzó a disminuir de alrededor del 100 por ciento al 60 por ciento, lo que sugiere que las células de ratón podría estar superando a las células del donante. Esta falta de control sobre cuántas células se integraron en el embrión y finalmente sobrevivieron llevó a algunos de los ratones quiméricos a tener más neuronas de rata en su cerebro que otros. Por eso, “cada animal es diferente”, dice Baldwin.
Y, en última instancia, los genomas de ratas y ratones son muy similares entre sí, pero la tecnología podría volverse más desafiante si se utilizan especies más lejanamente relacionadas que los ratones y las ratas para crear quimeras, a medida que aumentan las diferencias en la fisiología cerebral y la probabilidad de reacciones inmunes. También surgen cuestiones éticas al crear una quimera. Existe preocupación sobre si las células donadas de una rata u otra especie podrían afectar el comportamiento y la cognición del animal huésped. “¿Qué significaría si alguien intentara poner células humanas en un embrión de cerdo? [to develop a brain]?” Se pregunta Crane.
Los próximos pasos son perfeccionar estas técnicas y realizar experimentos con quimeras en animales más grandes, como los cerdos, para abordar estas cuestiones, afirma Low. El inicio de estos estudios comenzará a revelar “las otras variables que tendremos que superar para hacer realidad el crecimiento de órganos humanos que podamos trasplantar”.