W.biólogo de lípidos de gallina Usha Acharya en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) modificaron las vías de degradación de lípidos en Drosophila melanogasterobservó algo intrigante. El bloqueo de una reacción bioquímica provocó que una molécula de lípido se acumulara a niveles lo suficientemente altos como para activar las respuestas al estrés en las moscas. A pesar de ello, los insectos sobrevivieron.
Mientras exploraba cómo las moscas se adaptaban a tales condiciones, Acharya encontró niveles elevados de una enzima:CG8093—en sus entrañas.1 Por curiosidad, el equipo decidió profundizar más y estudiar la enzima, una lipasa que descompone la grasa.
Ahora, su equipo ha identificado que la lipasa se sintetiza en el intestino de Drosofila. En respuesta a los alimentos grasos, viaja desde el intestino al cerebro para influir en la producción de insulina.2 Los resultados, publicados en Comunicaciones de la naturalezadescriben un vínculo molecular entre la grasa dietética y la secreción de insulina en el cerebro.
Vaha (verde) expresada en el intestino de la mosca pasa a las células productoras de insulina (rojas) en el cerebro. Los núcleos celulares se muestran en azul.
Usha Acharya
“Sabemos que hay muchos péptidos y hormonas en el intestino que se liberan y su función principal es afectar la fisiología y el comportamiento”, dijo Conoce a Zandawalaa Drosofila neuroendocrinólogo de la Universidad de Nevada, Reno y la Universidad de Würzburg, que no participó en el estudio. “Pero esta es una clase diferente de moléculas de señalización”.
Para investigar CG8093, el equipo de Usha Acharya generó una línea de mosca que expresaba una versión de la molécula marcada con una proteína fluorescente verde en el intestino. Utilizando microscopía de fluorescencia, rastrearon la molécula brillante hasta el cerebro, donde se expresó abundantemente en la pars intercerebralis, una región que contiene células productoras de insulina. Cuando los investigadores analizaron los mapas de expresión genética de CG8093, observaron niveles insignificantes en el cerebro y el sistema nervioso central en comparación con el intestino, lo que sugiere que CG8093 se sintetizó en el intestino antes de pasar al cerebro.
La tradición de nombrar Drosofila Los genes después de sus funciones inspiraron a Usha Acharya a llamar a la enzima Vaha. “Vaha es la palabra sánscrita para movimiento”.
Estos hallazgos indican que Vaha puede cruzar la barrera hematoencefálica (BHE), dijo Kandahalli Venkataranganayaka Abhilashabiólogo de lípidos del equipo de Acharya y coautor del estudio. La BBB permite que sólo determinadas moléculas accedan al cerebro, una de las cuales es partícula de transferencia de lípidos (LTP)añadió.3 Cuando desactivaron el gen que codifica la LTP, observaron una reducción en la acumulación de Vaha en el cerebro, lo que confirma que la LTP facilita el movimiento de la lipasa hacia el cerebro.
Aunque identificaron la interferencia entre órganos, no quedó claro de inmediato qué impulsó la producción y el transporte de Vaha. El intestino percibe información dietética, por lo que el equipo se preguntó si los nutrientes influían en la expresión de la lipasa en el intestino. Aumentaron el contenido de grasa o glucosa de la dieta de las moscas añadiendo un poco aceite de coco o sacarosa a su comida.4 Las moscas que consumieron una dieta rica en grasas mostraron un aumento vaha expresión genética y síntesis de proteínas en el intestino, así como una mayor acumulación de Vaha en las células productoras de insulina en el cerebro.
Centrándose en estas células, los investigadores intentaron comprender cómo Vaha afectaba su producción de péptidos. Deleción genética de vaha resultó en una reducción de la secreción de péptido similar a la insulina en el cerebro de la mosca.
Esto tuvo efectos posteriores, provocando niveles elevados de glucosa y triglicéridos, que disminuyeron al suplementar a las moscas con Vaha. El vaha Los mutantes también exhibieron vías metabólicas alteradas para la glucosa, un sello distintivo de un fisiopatología diabética.5
Los ensayos in vitro solidificaron el papel de la lipasa como mediador clave de la señalización de la insulina. Los investigadores descubrieron que Vaha descompone el diacilglicerol, un lípido que contiene dos cadenas de ácidos grasos, en un monoacilglicerol, que contiene una cadena de ácidos grasos, y ácidos grasos libres. Cuando suplementaron estos lípidos en la dieta de las moscas, observaron un aumento en la liberación de péptidos similares a la insulina en el cerebro.
El hallazgo de que una lipasa puede detectar información local, viajar a otro órgano y transmitir la información para modular una respuesta es sorprendente, dijo Jairaj Acharyabiólogo de lípidos del NCI y coautor del artículo. El equipo quedó tan sorprendido de que una lipasa viajara desde el intestino de la mosca hasta el cerebro que pasaron casi dos años validando esta observación. “Por lo general, en la ciencia se ven pequeñas moléculas que se mueven de un órgano a otro realizando esta comunicación”, dijo Jairaj Acharya. “Pero en este caso, en realidad hay una proteína”.
Es probable que en los seres humanos exista ese vínculo de comunicación entre órganos entre el intestino y el páncreas secretor de insulina, señaló Zandawala. Añadió que el trabajo futuro podría explorar si Vaha regula otras hormonas además de la insulina y determinar si otros animales tienen un eje similar.
Abhilasha señaló que ya están diseñando experimentos utilizando células beta pancreáticas productoras de insulina e intestinales de ratón cocultivadas para ver si el intestino secreta moléculas que se comunican con el páncreas.
Con el tiempo, al equipo de investigación le gustaría avanzar en sus experimentos con organoides para probar la interferencia entre órganos, dijo Usha Acharya. “Pero eso nos llevará algún tiempo”.