El cáncer de mama es el cáncer diagnosticado con mayor frecuencia y contribuye al 15 por ciento de todas las muertes relacionadas con el cáncer en mujeres en todo el mundo. Aunque entre el 20 y el 30 por ciento de los pacientes con cáncer de mama en etapa temprana eventualmente desarrollan cáncer metastásicoexisten pocos tratamientos eficaces para prevenir la progresión metastásica rápida.¹

La motilidad y la invasión de las células tumorales son impulsores esenciales de la metástasis, ya que las células tumorales deben migrar lejos del tumor primario e invadir nuevos sitios. Las células tumorales en el sitio del cáncer primario promueven la metástasis mediante el reclutamiento de células inflamatorias inmunosupresoras, como macrófagos activados, neutrófilos y células supresoras derivadas de mieloides, que facilitan la migración y supervivencia de las células tumorales.

Los investigadores demostraron previamente que inhibidores prevenir la activación de las GTPasas Rac y Cdc42 inhibió la migración de células cancerosas y metástasis en cáncer de mama líneas celulares.^2-4 Estas proteínas regulan la migración tanto de las células tumorales como de las células inmunes, así como la comunicación entre ellas en el microambiente tumoral. Sin embargo, los científicos sólo habían explorado los efectos de los inhibidores únicamente en las células tumorales. En su reciente artículo en Fronteras en Oncología, Suranganie Dharmawardhane, Stephanie Dorta Estremeray su equipo de la Universidad de Puerto Rico demostraron que EHop-016 y MVQ-167, inhibidores que previenen la activación de Rac o de Rac y Cdc42, respectivamente, promovieron un ambiente antitumoral al bloquear no solo las células cancerosas metastásicas sino también también células mieloides inmunosupresoras.⁵

Para investigar los efectos de EHop-016 y MVQ-167 en las células inmunitarias, los investigadores primero trataron macrófagos diferenciados y células de cáncer de mama in vitro con cualquiera de los fármacos. Descubrieron que EHop-016 reducía la activación de Rac y MBQ-167 reducía la activación de Rac y Cdc42 en las células cancerosas como se esperaba. Además, los macrófagos tratados con fármacos tuvieron resultados similares.

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A continuación, los investigadores probaron los efectos de los fármacos sobre la migración de los macrófagos. Rac y Cdc42 activados promueven la migración e invasión celular mediante la fosforilación de la quinasa activada por p21 (PAK), su efector común posterior. La PAK activada luego induce la reorganización del citoesqueleto de actina en lamellipodios, filopodios e invadopodios. Los investigadores encontraron que, en comparación con el tratamiento con vehículos, estos inhibidores redujeron la actividad PAK de los macrófagos, las estructuras de actina de la superficie celular, la migración celular y la capacidad de fagocitar partículas marcadas con fluorescencia in vitro.

Para determinar si los inhibidores de Rac y Cdc42 reducían la activación de las células mieloides y la infiltración tumoral in vivo, el equipo de Dharmawardhane y Dorta-Estremera trató ratones con tumores derivados de células de cáncer de mama con cualquiera de los fármacos. En comparación con los controles, la infiltración de macrófagos y neutrófilos se redujo en los tumores mamarios de ratones tratados con EHop-016, mientras que la infiltración de macrófagos se redujo en el bazo, pero no en los tumores, de ratones tratados con MBQ-167.

Los investigadores también analizaron la producción de citoquinas en el microambiente del tumor del ratón en respuesta al tratamiento farmacológico. «Un hallazgo sorprendente fue que sólo la IL-6 se redujo de las otras seis citoquinas analizadas», dijeron Dharmawardhane y Dorta-Estremera en un correo electrónico. IL-6 es una citocina proinflamatoria producida en gran medida por macrófagos. «Es necesario investigar el mecanismo por el cual esto ocurre», agregaron.

En conjunto, estos resultados sugieren el doble papel que desempeñan estos inhibidores en la prevención de la metástasis: inhiben la migración de células cancerosas y macrófagos y reducen los niveles de citoquinas inflamatorias importantes para impulsar la metástasis. Sin embargo, quedan algunas preguntas. “¿Cuál es la farmacocinética y farmacodinamia del fármaco? ¿Llega a donde esperan que esté? ¿Entra adecuadamente en la celda? preguntó Danny Welchun biólogo especializado en cáncer de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kansas que no participó en este estudio.

Las respuestas a estas preguntas pueden provenir del ensayo clínico de fase I aprobado por la FDA que está en marcha. «Sabremos con seguridad si estos inhibidores de Rac/Cdc42 serán seguros en el próximo ensayo clínico que se inició este mes», dijeron Dharmawardhane y Dorta-Estremera. “Este será el primer medicamento contra el cáncer fabricado en Puerto Rico y probado en ensayos clínicos en puertorriqueños”.

Referencias:

1. Wang R, et al. Las características clínico-patológicas y los resultados de supervivencia de pacientes con diferentes sitios metastásicos en cáncer de mama en estadio IV.. Cáncer de BMC. 2019;19(1):1091.
2. Montalvo-Ortiz BL, et al. Caracterización de EHop-016, nueva molécula pequeña inhibidora de Rac GTPasa. J Biol Chem. 2012;287(16):13228-13238.
3. Humphries-Bickley T, et al. Caracterización de un inhibidor dual de Rac/Cdc42 MBQ-167 en cáncer metastásico. Mol Cáncer Ther. 2017;16(5):805-818.
4. Cruz-Collazo A, et al. Eficacia del inhibidor de Rac y Cdc42 MBQ-167 en el cáncer de mama triple negativo. Mol Cáncer Ther. 2021;20(12):2420-2432.
5. Torres-Sánchez A, et al. Los inhibidores de Rac y Cdc42 reducen la función de los macrófagos en modelos preclínicos de cáncer de mama. Oncol frontal. 2023;13:1152458.