ILa inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer, pero su eficacia depende de si las células inmunitarias penetran y persisten dentro de los tumores. Sin embargo, muchos cánceres son inmunológicamente fríos, lo que significa que no desencadenan respuestas inmunes.1 Convertir estos tumores fríos en calientes es fundamental para mejorar la eficacia de la inmunoterapia y Lingyin Libiólogo químico de la Universidad de Stanford, puede haber encontrado un interruptor de encendido y apagado.
Lingyin Li cree que la enzima ENPP1 es un punto débil al que se puede atacar en las células cancerosas.
En un estudio publicado recientemente en el procedimientos de la Academia Nacional de CienciasLi y su equipo en la Universidad de Stanford demostró que una enzima El ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1 (ENPP1) impulsa la evasión inmunitaria y la metástasis del cáncer de mama.2 También informaron que la inactivación de la actividad ENPP1 en ratones casi eliminó la metástasis. Sus hallazgos sugieren que apuntar a ENPP1 puede proporcionar beneficios terapéuticos para los pacientes en etapa avanzada.
En circunstancias normales, el cuerpo humano dispone de múltiples mecanismos para prevenir la proliferación descontrolada y la formación de tumores. La proteína estimuladora de genes de interferón (STING) media uno de esos mecanismos. STING impulsa la producción de citocinas interferón proinflamatorias cuando el ADN bicatenario está presente en el citosol, algo que sólo ocurre en las células cancerosas. En 2013, un agonista sintético de STING, el ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), mostró una tremenda eficacia anticancerígena en ratones, pero fracasó en ensayos clínicos en humanos porque las versiones murina y humana de la proteína difería demasiado.3
El fracaso de DMXAA estimuló a Li, en ese momento becario postdoctoral en biología de sistemas. Tim Mitchison grupo de la Facultad de Medicina de Harvard, para investigar los mecanismos naturales de activación de STING en humanos. El principal agonista endógeno de STING es el GMP-AMP 2′-3′-cíclico (2’3′-cGAMP), que está regulado, como otros segundos mensajeros de nucleótidos cíclicos, por fosfodiesterasas. Sin embargo, nadie sabía cuáles. Li, químico de formación, vio esto como una oportunidad para purificar la fosfodiesterasa de 2’3′-cGAMP. “Tradicionalmente, lo que los químicos hacen realmente bien es purificar enzimas a partir de fuentes masivas. Así que me arremangué, entré en la cámara fría y no salí durante meses hasta que tuve ENPP1 purificado.”4
Li planteó la hipótesis de que bloquear la activación de ENPP1 permitiría que 2’3′-cGAMP continuara activando STING, lo que llevaría a una respuesta inmune más robusta y persistente y promovería tumores calientes. Sin embargo, si las células tumorales mostraran una actividad ENPP1 regulada positivamente, ocurriría lo contrario, lo que daría como resultado tumores fríos. Al analizar los datos de los pacientes recopilados por el Consorcio Internacional de Taxonomía Molecular del Cáncer de Mama, Li y su equipo confirmaron que las pacientes con cáncer de mama con niveles más altos de ARNm de ENPP1 mostraban tasas de supervivencia libre de enfermedad significativamente peores. Además, descubrieron que los pacientes con enfermedad metastásica en estadio IV tenían una expresión de ARN de ENPP1 significativamente mayor que los pacientes con enfermedad en estadio III, lo que los llevó a investigar más a fondo el papel de ENPP1 en el crecimiento tumoral y la metástasis.2
Las células cancerosas no pueden mutar tan fácilmente para superar esta debilidad, lo que hace [ENPP1] su talón de Aquiles.
—Lingyin Li, Universidad de Stanford
Con ese fin, Li y su equipo inyectaron a ratones células de cáncer de mama diseñadas para sobreexpresar ENPP1. Sin embargo, hubo un giro. Los investigadores inyectaron a algunos de los ratones células que producían ENPP1 completamente funcional, mientras que otros recibieron células con ENPP1 inactivada. Este último grupo mostró tasas más bajas de crecimiento tumoral y prácticamente ninguna metástasis pulmonar. La metástasis regresó cuando se inactivaron tanto ENPP1 como STING, lo que demuestra que los efectos antimetastásicos de ENPP1 dependían de la vía STING.2
El hecho de que ENPP1 actúe como un interruptor de encendido y apagado para la metástasis es sorprendente dada la complejidad del cáncer. “Sería una tontería pensar que un solo gen dicta todo lo que sucede en la tumorigénesis”, dijo Li. Sin embargo, ella y su equipo no notaron ningún otro cambio de señalización en respuesta a la inactivación de ENPP1. “La metástasis requiere inestabilidad cromosómica, pero al alcanzar este estado, el ADN inevitablemente se filtra al citosol y activa la vía STING”, explicó Li. “Como resultado, las células cancerosas no pueden mutar tan fácilmente para superar esta debilidad, lo que hace que [ENPP1] su talón de Aquiles”.
Todos estos hallazgos hacen de ENPP1 un objetivo particularmente atractivo para mejorar la señalización STING para terapias contra el cáncer. “La mayor parte del enfoque en el campo de la inmunoterapia ha sido [activate] STING con agonistas directos. Pero es un desafío controlar el alcance de esta activación y evitar la toxicidad asociada con la administración sistémica”, señaló Juan Wilson, un ingeniero inmunológico de la Universidad de Vanderbilt que no participó en este estudio. “A través de ENPP1, es posible aprovechar los mecanismos naturales de control espaciotemporal para la activación de STING”. Wilson opinó además que los enfoques combinados que utilizan inhibidores de ENPP1 junto con agonistas de STING son muy prometedores para aumentar la potencia terapéutica general.
Finalmente, ENPP1 es única entre las fosfodiesterasas porque es una proteína transmembrana de la superficie celular con un dominio catalítico que mira hacia el exterior de la célula. Esto le permite degradar el 2’3′-cGAMP extracelular que se ha filtrado de una célula cancerosa antes de que alerte a las células inmunitarias, pero también lo vuelve vulnerable a la acción de moléculas pequeñas. Al señalar que las enzimas son buenos objetivos porque se unen naturalmente a moléculas pequeñas, Li dijo que es tan fácil trabajar con ENPP1 como con la fosfodiesterasa a la que se dirige el medicamento para la disfunción eréctil Viagra. Li espera que su trabajo pueda ayudar a los investigadores a desarrollar algo igual de popular y ampliamente utilizado: la similitud anticancerígena del Viagra.
Referencias
- Galón J, Bruni D. Enfoques para tratar tumores inmunes calientes, alterados y fríos con inmunoterapias combinadas. Descubrimiento de medicamentos de Rev Nat. 2019;18:197-218.
- Wang S, et al. ENPP1 es un punto de control inmunológico innato de la vía anticancerígena cGAMP-STING en el cáncer de mama. Proc Nat Acad Ciencia. 2023; 120(52):e2313693120.
- Kim S, et al. Los flavonoides anticancerígenos son agonistas de STING selectivos en ratones. ACS Química Biol. 2013;8(7):1396-401.
- Li L, et al. Hidrólisis de 2’3′-cGAMP por ENPP1 y diseño de análogos no hidrolizables.. Nat Chem Biol. 2014;10(12):1043-48.