Aaproximadamente 80 por ciento de los pacientes con cáncer de próstata desarrollan metástasis óseas.1 Es una consecuencia nefasta que es incurable en casos avanzados y conduce a una morbilidad y mortalidad significativas por enfermedad. Durante años, este problema intratable ha plagado a los investigadores. Se convirtió en el impulso para Pablo Fishergenetista molecular de la Virginia Commonwealth University, para identificar los principales contribuyentes genéticos a la metástasis ósea en el cáncer de próstata.
Paul Fisher y Swadesh Das, coautor del estudio, trabajan juntos en la Virginia Commonwealth University para explorar la comunicación cruzada entre células tumorales y óseas.
Daniel Sang Min, Fundación de la Facultad de Medicina de Virginia
Él y sus colaboradores identificaron previamente un gen llamado gen 9 asociado a la diferenciación del melanoma (mda-9).2 En una reciente estudiarFisher y su equipo demostraron que MDA-9 inicia una reacción en cadena celular que provoca el crecimiento tumoral y promueve la metástasis ósea.3 A partir de estos hallazgos, publicados en la procedimientos de la Academia Nacional de CienciasMDA-9 podría servir como un objetivo potencial en el desarrollo de terapias contra el cáncer de próstata y otros tumores sólidos.
mda-9 es un gen prometastásico que se encuentra tanto en células tumorales como en células sanas normales. Se expresa en múltiples tejidos, incluidas las células estromales mesenquimales derivadas de la médula ósea (BM-MSC). “Basado en la literatura genómica, mda-9 Era un objetivo viable para tratar de comprender su papel en el proceso metastásico”, dijo Fisher. La expresión de la proteína MDA-9 se correlaciona positivamente con la progresión del cáncer y se asocia con la angiogénesis, la invasión y la metástasis en varios tipos de cáncer, incluidos Cancer de prostata.4
Su trabajo y el de otros iluminan puntos de ataque terapéuticos muy interesantes, que afectan múltiples características del cáncer.
– Ronald DePinho, Centro Oncológico MD Anderson
Fisher y su grupo desarrollaron previamente mda-9 modelos knockout para estudiar el melanoma y la metástasis pulmonar, pero aún no han estudiado su influencia en la metástasis ósea de la próstata. “Tuvimos muchos obstáculos que superar porque no hay muchos modelos transgénicos de cáncer de próstata metastásico”, explicó Fisher. Desde MDA-9 se expresa ampliamente en todos los tejidos y órganos, a los investigadores les preocupaba que un modelo de ratón knockout global no fuera viable. Para sorpresa de Fisher, el nocaut de mda-9 no fue letal para los ratones.
Con este mda-9 En un modelo de ratón, Fisher y su equipo observaron cómo MDA-9 afectaba el microambiente circundante del tumor. El equipo desarrolló una línea celular con propensión a formar metástasis óseas. Los investigadores inyectaron estas células en ratones de tipo salvaje y en ratones que carecían de mda-9. Los resultados difirieron significativamente.
Células tumorales inyectadas en ratones con mda-9 condujeron a metástasis ósea, mientras que los inyectados en ratones sin mda-9 No. encontraron que mda-9 La expresión regulaba la progresión de la metástasis ósea, alterando el estado de diferenciación de las células óseas que deterioraban o remodelaban el hueso. Intrigado por esta observación, Fisher decidió identificar las moléculas de señalización relacionadas con la progresión de la enfermedad.
Cuando Fisher evaluó el suero de estos animales, una quimiocina, CXCL5, llamó su atención. La expresión de MDA-9 en ratones, los niveles de CXCL5 aumentaron enormemente, lo que se correlaciona positivamente con la progresión de metástasis tumorales y óseas. En ausencia de CXCL5, el crecimiento del tumor se detuvo en seco. Luego, los investigadores examinaron los efectos dominó moleculares iniciados por MDA-9, que estimulaban un microambiente tumoral favorable entre las células tumorales y BM-MSC.
Los investigadores utilizaron BM-MSC humana para analizar las vías de señalización y las proteínas secretadas que regulan positivamente la progresión tumoral. La primera vía que activó MDA-9 fue el factor nuclear kappa B (NF-κB), un regulador importante en la supervivencia y proliferación de las células cancerosas. La vía dependiente de NF-κB pareció estimular la secreción del factor de crecimiento derivado de plaquetas AA (PDGF-AA) derivado de células tumorales, un componente principal de este efecto dominó, en el entorno óseo. Fisher y su equipo probaron otros factores de crecimiento, pero PDGF-AA fue el único que estimuló significativamente la producción de CXCL5.
PDGF-AA actuó como agentes del caos, uniéndose directamente a los receptores de PDGF en la superficie de BM-MSC. Posteriormente, esto activó la vía de señalización del hipopótamo, que es responsable de la regeneración celular, para promover la producción de CXCL5.
El último dominó de esta cadena fue la liberación de CXCL5, que atrajo células cancerosas al tejido óseo y estimuló a las células tumorales a producir posteriormente más CXCL5 en un círculo vicioso, lo que provocó el crecimiento del tumor, fracturas óseas y migración celular. Los investigadores observaron que embotado mda-9 La expresión disminuyó la expresión de estas proteínas de la vía. Los hallazgos sugieren fuertemente que la señalización de MDA-9/CXCL5 a través de PDGF-AA facilita la progresión de la metástasis.
“Su trabajo y el de otros iluminan puntos de ataque terapéuticos muy interesantes, que afectan múltiples características del cáncer”, comentó Ronald De Pinho, genetista del cáncer y biólogo del MD Anderson Cancer Center que no participó en el estudio. “La monoterapia de cualquiera de esos agentes o combinaciones de esos agentes podrían conducir a respuestas más duraderas en el cáncer de próstata”.
Estos hallazgos subrayaron la importancia de la MDA-9 expresada de forma ubicua y las fichas de dominó moleculares correspondientes dentro de la diafonía entre células tumorales y óseas. En estudios futuros, Fisher se muestra optimista acerca de sus planes de investigar el uso de un inhibidor de MDA-9. “Debido a que este gen está involucrado en todos los diferentes pasos [of metastasis]En teoría, un inhibidor no se limitaría a bloquear una célula invasora. Bloquearía una celda que tiene que unirse. Bloquearía la angiogénesis y funcionaría en conjunto con el estándar de atención”, dijo.
Referencias
- Rigaud J, et al. Valor pronóstico de la gammagrafía ósea en pacientes con cáncer de próstata metastásico tratados inicialmente con terapia de privación de andrógenos. J Urol. 2002;168(4 puntos 1):1423-1426.
- Boukerche H, et al. mda-9/Syntenin: un regulador positivo de la metástasis del melanoma. Cáncer Res. 2005;65(23):10901-10911.
- Das SK, et al. El eje MDA-9/Syntenin/IGF1R/STAT3 dirige la invasión del cáncer de próstata. Cáncer Res. 2018;78(11):2852-2863.
- Maji S, et al. MDA-9/Syntenin en el tumor y el microambiente define la metástasis ósea del cáncer de próstata. Proc Natl Acad Ciencias. 2023;120(45):e2307094120.