Una búsqueda del Santo Grial de los objetivos del cáncer

IA principios de la década de 2010, tres grupos diferentes, incluido un equipo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), informaron simultáneamente que Terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) produjo respuestas duraderas en pacientes con cánceres de células B por primera vez.¹ Christopher Klebanoff, terapeuta celular y oncólogo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, estaba realizando una beca en el NCI cuando se produjo este momento decisivo para el campo de la terapia celular. Estos años de formación en su formación como científico clínico reforzaron su interés en las aplicaciones de ingeniería genética para estudiar la inmunobiología de las células T.

Aunque la FDA ha aprobado seis Terapias con células CAR T Para los cánceres líquidos, estas terapias han tenido dificultades para lograr un gran avance en los tumores sólidos. Una limitación de las células T CAR actuales es que no logran discriminar entre células sanas y cancerosas, agotando las células B a su paso. Si bien los médicos pueden tratar a pacientes que carecen de células B circulantes, implementar la misma táctica asesina generalizada es riesgoso cuando se tratan cánceres que se mezclan con órganos. Además, el microambiente tumoral inmunosupresor, la heterogeneidad del tumor y el escape de antígenos limitan aún más la eficacia del CAR. Paralelamente a la investigación que explora las actualizaciones del sistema CAR, algunos científicos han centrado su atención en el potencial de Terapias con receptores de células T (TCR).² Klebanoff, que estudia inmunoterapias adoptivas con células T para el tratamiento de cánceres sólidos, analizó por qué el TCR está especialmente calificado para atacar antígenos específicos de tumores, incluidos los neoantígenos, y destacó terapias emergentes contra el cáncer que explotan la capacidad del TCR para rastrear y matar células defectuosas.³

¿Cómo pueden las terapias basadas en TCR abordar las limitaciones actuales del tratamiento de tumores sólidos?

El TCR aumenta la cantidad y los tipos de proteínas disponibles para las células T de vigilancia. A diferencia de un CAR, que sólo detecta antígenos expresados ​​en la superficie de una célula, un TCR también puede acceder al proteoma del cáncer intracelular. Este es el resultado de un elegante proceso evolutivo que dotó a las células T de un sofisticado sistema de vigilancia: la vía de presentación del antígeno leucocitario humano (HLA). Cuando el proteasoma descompone las proteínas dentro de una célula nucleada, incluidas las proteínas mutadas y las derivadas de patógenos, produce péptidos cortos. Las moléculas HLA las recogen y las transportan a la superficie de la célula para vigilar a las células T y tomar muestras en busca de invasores extraños.

Un TCR puede detectar pequeñas cantidades de estas moléculas; Algunos investigadores han descubierto que tan solo uno a tres péptidos por célula puede activar un TCR.⁴ A modo de comparación, las células CAR T requieren miles de copias de un antígeno. Como resultado, incluso una regulación negativa sutil en la cantidad absoluta de una molécula objetivo, como se observa en el escape del antígeno, es suficiente para conferir resistencia a la terapia.

La diversidad en los dominios de unión variables de las cadenas alfa y beta del TCR facilita la detección de diferentes complejos HLA-péptido. Los científicos están adoptando diferentes enfoques para aprovechar el elegante sistema de reconocimiento del TCR, incluida la ingeniería de las regiones variables del TCR y el desarrollo de células recombinantes. proteínas biespecíficas que se unen a complejos HLA-péptido específicos.

¿Cuáles son los desafíos en el diseño de una terapia basada en TCR?

El principal obstáculo es encontrar objetivos que las células cancerosas expresen de forma única y homogénea. Otro desafío es que las terapias con TCR deben ser específicas para el antígeno diana y también compatibles con el tipo HLA de un individuo. Esto no es trivial porque los humanos expresan diversos tipos de HLA, que son similares a los tipos de sangre, pero en lugar de cuatro posibilidades diferentes, hay decenas de miles de moléculas de HLA. Afortunadamente, algunos tipos de HLA son más común que otros.⁵

Esto puede complicar la identificación de pacientes que podrían beneficiarse de una terapia particular porque necesitamos confirmar que el cáncer del paciente expresa el antígeno diana y que se presenta mediante un tipo HLA compatible. Nunca habrá un TCR para todos los pacientes, pero el objetivo es crear una biblioteca de TCR examinados que tengan la combinación perfecta de potencia, especificidad y compatibilidad para que podamos atender a tantos pacientes como sea posible.

¿Qué hace que un objetivo TCR sea bueno?

El objetivo de TCR intracelular perfecto es aquel que se expresa de manera homogénea y única en todas las células cancerosas y se comparte entre grupos de pacientes. Esto evita la necesidad de desarrollar terapias únicas, costosas y personalizadas. Además, es un objetivo que a la célula cancerosa le resultaría difícil regular negativamente o perder si intenta escapar a la detección de una terapia dirigida. El objetivo de mi laboratorio es buscar estos objetivos TCR del santo grial.

La mayoría de los antígenos tumorales son neoantígenos privadoso objetivos específicos del paciente que resultan de mutaciones que no afectan la aptitud de las células cancerosas y, por lo tanto, son susceptibles al escape del antígeno.⁶ Aunque se trata de una población mucho menor, neoantígenos públicos son compartidos por más de un paciente y son esenciales para la supervivencia de las células cancerosas, lo que las convierte en buenos objetivos para neoantígeno-terapias dirigidas.⁷ Nos hemos unido en torno a péptidos, o epítopos, que se derivan de mutaciones recurrentes en puntos críticos en genes impulsores. Los oncogenes conductores son genes mutados recurrentemente, como el virus del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS) y la proteína tumoral p53, que impulsan los fenotipos de las células cancerosas, por lo que a una célula cancerosa le resultaría muy difícil perder la expresión de un gen conductor y aun así crecer, dividirse y metastatizarse. de forma incontrolada.

Desarrollamos una estrategia para buscar mutaciones conductoras recurrentes que también están unidas y presentadas por tipos HLA comunes.⁷ Utilizando esta información, podemos diseñar un TCR para reconocer estos neoantígenos públicos.

¿Por qué las terapias basadas en TCR han tardado tanto más que las terapias CAR en ingresar a la oncología?

Utilizando las tecnologías actuales, es difícil descubrir nuevos TCR con un perfil de unión diverso o refinar un TCR utilizando las tecnologías actuales. Por el contrario, los anticuerpos monoclonales son el material de partida para encontrar un aglutinante para un CAR, por lo que este campo realmente se beneficia de décadas de investigación que agilizan el descubrimiento de anticuerpos monoclonales que reconocen objetivos específicos, como visualización de fagos. Actualmente no existe una tecnología que agilice de manera similar el descubrimiento de TCR, pero hay algunas tecnologías emergentes realmente interesantes en proceso.

Hace treinta años, a diferentes grupos de investigadores se les ocurrió la brillante idea de que si tomaban un ratón y reemplazaban su locus de inmunoglobulina (el locus genético que produce anticuerpos) con la secuencia humana, podrían generar ratones de inmunoglobulina humanizados que produjeran anticuerpos. anticuerpos humanos.⁸ Desde entonces, un par de grupos han utilizó este mismo enfoque pero para el TCR lugares.^9,10 La esperanza es que puedan inmunizar eficientemente al ratón transgénico contra un antígeno humano específico para generar un conjunto diverso de TCR humano que son específicos para ese antígeno.¹¹

Esta entrevista ha sido editada para mayor extensión y claridad.

Referencias

1. Levin AG y otros. Células CAR T: basándose en el paradigma CD19. Eur J Immunol. 2021;51(9):2151-2163.
2. Klebanoff CA, et al. Perspectivas de la inmunoterapia con células T genéticamente modificadas para cánceres sólidos. Nat Med. 2016;22(1):26-36.
3. Klebanoff CA, et al. Terapéutica del receptor de células T: direccionamiento inmunológico del proteoma del cáncer intracelular. Descubrimiento de medicamentos de Rev Nacional. 2023;22:996-1017.
4. Purbhoo MA, et al. La destrucción de células T no requiere la formación de una sinapsis inmunológica madura estable. Nat Inmunol. 2004;5:524-530.
5. Ellis JM, et al. Frecuencias de alelos HLA-A2 en cinco grupos de población de EE. UU.: predominio de A*02011 e identificación de HLA-A*0231. Inmunol humano. 2000;61(3):334-340.
6. Parkhurst MR, et al. Los neoantígenos únicos surgen de mutaciones somáticas en pacientes con cánceres gastrointestinales. Descubrimiento del cáncer. 2019;9(8):1022-1035.
7. Chandran SS, et al. Inmunogenicidad y terapéutica dirigidas a un neoantígeno público derivado de mutaciones PIK3CA. Nat Med. 2022;28(5):946-957.
8. Lonberg N. Anticuerpos humanos de animales transgénicos. Nat Biotecnología. 2005;23(9):1117-1125.
9. Moore MJ, et al. Humanización de la inmunidad mediada por células T en ratones.. ciencia inmunol. 2021;6(66):eabj4026.
10. Li LP, et al. Ratones transgénicos con un repertorio diverso de receptores de antígenos de células T humanas. Nat Med. 2010;16(9):1029-1034.
11. Obenaus M, et al. Identificación de receptores de células T humanas con afinidad óptima por los antígenos del cáncer utilizando ratones humanizados con antígeno negativo. Nat Biotecnología. 2015;33(4):402-407.