La inflamación prenatal hace que los ratones sean más susceptibles al asma

AEl asma es una enfermedad crónica que afecta a casi todos 25 millones de personas En los Estados Unidos.¹ Aunque los investigadores identificaron células linfoides innatas tipo dos (ILC2) como contribuyentes al asma alérgica hace varios años, su papel en el desarrollo inicial del asma no está claro.²

“Lo que estamos tratando de hacer es conectar los puntos entre las infecciones tempranas en la vida y las ILC2 como impulsores iniciales de la susceptibilidad al asma y la patogénesis del asma”, dijo. Ana Beaudinbióloga de células madre hematopoyéticas (HSC) de la Universidad de Utah. Ella y su equipo exploraron el efecto de Inflamación prenatal en las ILC2 en el pulmón y su influencia en el asma inducida por alergia en ratones.³ Los hallazgos, publicados en Informes de celdassentó las bases para comprender mejor los factores tempranos de la vida que conducen a las condiciones alérgicas.

“El desarrollo de los pulmones a una edad temprana puede tener un efecto de por vida”, afirmó Nicolás Lukácsun inmunólogo de la Universidad de Michigan que no estuvo afiliado al estudio. “Estamos empezando a ver estudios que salen clínicamente que sugieren que las perturbaciones en la vida temprana como el aumento [allergic T cell] “El medio ambiente puede alterar la forma en que se desarrolla el pulmón y esa respuesta pulmonar perjudicial en etapas tempranas de la vida puede tener un efecto de por vida, incluido un aumento del asma más adelante en la infancia y en la edad adulta”.

Para investigar el efecto de la inflamación en el sistema inmunológico en desarrollo, el equipo de Beaudin trató a ratones preñados con ácido poliinosínico:policitidílico (poli(I:C)), un activador de células inmunitarias no microbiano, a los 14,5 días de gestación (E14,5) para inducir una respuesta inflamatoria materna. Después de que nacieran los animales, los investigadores observaron que los ratones expuestos a poli(I:C) tenían más ILC2 en sus pulmones en comparación con los ratones expuestos a solución salina desde el día nueve hasta el día 14, y esta tendencia continuó hasta la edad adulta. Las ILC2 de los ratones expuestos a poli(I:C) también produjeron mayores cantidades de interleucina (IL) 5 e IL-13 asociadas a la alergia después de que las células fueran estimuladas con un agonista inflamatorio diferente.

Para determinar si la inflamación prenatal alteraba las células progenitoras que producen las ILC2, el equipo aisló las HSC un día después del tratamiento con poli(I:C) E14.5 o solución salina y transfirió estas células madre a ratones adultos. Cuatro semanas después de la transferencia de las HSC, el equipo observó que las ILC2 desarrolladas a partir de las HSC del donante producían más IL-5 e IL-13 después de la estimulación con el segundo agonista. “Es una prueba de principio de que se trata de una programación a nivel de células madre que da como resultado una ILC2 hiperactivada en la descendencia”, dijo Beaudin.

A continuación, los investigadores estudiaron los cambios transcripcionales de las ILC2 provocados por la inflamación prenatal. Identificaron dos grupos de ILC2 con poblaciones alteradas entre los ratones expuestos a polyI:C y a solución salina mediante la secuenciación de células individuales. En las ILC2 del grupo expuesto a polyI:C, uno de estos grupos expresaba genes asociados con células activadas, mientras que el segundo expresaba genes asociados con actividades similares a las de las células progenitoras y a las de la memoria.

El equipo se dedicó a estudiar el efecto de las ILC2 hiperactivadas en las respuestas inmunitarias pulmonares. La inflamación prenatal inclinó la población de células T hacia las células T auxiliares de tipo 2, que están implicadas en la alergia. Además, las poblaciones de ILC2 se expandieron después de la exposición en animales de 14 días con el alérgeno papaína en ratones expuestos prenatalmente a solución salina y a poli(I:C), pero en mayor grado en animales expuestos al estímulo inflamatorio. La exposición a papaína también aumentó la cantidad de eosinófilos en el pulmón, pero solo en ratones expuestos a poli(I:C).

Para determinar si los efectos de la inflamación prenatal en las respuestas alérgicas pulmonares persistían hasta la edad adulta, el equipo expuso a ratones adultos a la papaína. La cantidad de ILC2 se mantuvo elevada en los ratones expuestos a la inflamación prenatal en comparación con los ratones no expuestos, pero a diferencia de lo que ocurrió en los ratones jóvenes, la población de ILC2 no aumentó después de la exposición al alérgeno. Sin embargo, los pulmones de los ratones expuestos a poli(I:C) en el útero tenían un mayor número de células mucosas y depósitos al inicio, similar a los pulmones de los ratones no expuestos a la papaína.

La inflamación prenatal también afectó la función respiratoria basal, que empeoró con el tratamiento con papaína. “Creemos que esto se debe a estas ILC2 que establecen el tono inmunológico en nuestro tejido que se perpetúa en la edad adulta”, explicó Beaudin.

“[This study] se basa en esta idea de que algo está sucediendo [in utero] “La ILC2 tiene una influencia significativa en el desarrollo de la respuesta inmunitaria en la descendencia”, dijo Lukacs. Dijo que si bien el estudio respaldó que las ILC2 estaban involucradas mecánicamente en la arquitectura y función pulmonar alteradas, los estudios futuros deberían agotar estas células para determinar con seguridad si son la fuerza impulsora detrás de la susceptibilidad al asma alérgica.

“Esto demuestra realmente cómo la inflamación en las primeras etapas de la vida puede ser un factor de riesgo predisponente para la susceptibilidad al asma”, afirmó Beaudin. “Podemos utilizarlo para desentrañar los mecanismos por los que esto sucede y cómo podríamos prevenir el asma en el futuro”.